Vikipeedia

Kasvufaktorid

Kasvufaktorid on mitmesuguste rakkude poolt sekreteeritavad valgud, mis seonduvad retseptoritega kasvufaktoreid sekreteerivate rakkude pinnal (autokriinselt) või läheduses paiknevate rakkude pinnal (parakriinselt) ning seeläbi annavad impulsi vastavate rakkude kasvuks. Iga kasvufaktor seondub selektiivselt vaid teatud retseptoriga või retseptori paari kune mõne isotüübiga. Näiteks epidermaalne kasvufaktor EGF seondub retseptor-türosiinkinaasiga EGFR ehk ErbB1, kuid mitte struktuurselt sarnaste retseptoritega nagu ErbB2, ErbB3 või ErbB4.[1][2]

Epidermaalse kasvufaktori ehk EGF ruumiline struktuur, mõõdetuna tuumamagnetresonants-spektroskoopia abiga. Pulgakujuliste struktuuridena on joonisel kujutatud üks kolmest molekulisisesest disulfiidsidemest, mis moodustub EGF tsüsteiinijääkide vahel.
Mitmed kasvufaktorid on olulised vereloome kontekstis.

Kasvufaktorid on olulised nii organismi arengu algetappidel kui hilisemas elus, näiteks kudede regenereerumise tagamiseks vigastuse järel või regulaarse kulumise käigus. Samas võib kasvufaktorite ja nende retseptorite anomaalne aktiivsus olla seotud ka mitmete haigustega.[3][4]

Allpool vaadeldakse kasvufaktoreid eeskätt loomade ja konkreetsemalt imetajate organismi kontekstis; taimede puhul leiab teaduskirjanduses ka kasvufaktorite (ingl k growth factors) mainimist, kuid nende ühendite kohta (auksiinid, giberelliinid jms) on õigem kasutada mõistet fütohormoonid.[5]

Kasvufaktorite eristamine sarnase toimega biomolekulidest

muuda

Termini kasvufaktor tähendusväli on lai nii eesti kui inglise keeles ning kattub osaliselt terminitega tsütokiin, mitogeen ja hormoon. Kuigi osad kasvufaktorid on tsütokiinid ja osad on hormoonid, on kõigil nendel mõistetel ka rida iseloomulikke tunnuseid:

 
Mõned kasvufaktorite käivitatud signaalirajad rakkude sees, mis toetavad rakkude kasvu.

Näiteid kasvufaktoritest ja nende retseptoritest

muuda

Mitmeid kasvufaktoreid toodetakse kõigepealt suuremate prekursor-molekulidena, millest saadakse lühem aktiivne kasvufaktor teatud sidemete selektiivsel proteolüütilisel lagundamisel. Enamik kasvufaktorite retseptoritest kuulub retseptor-türosiinkinaaside klassi, kuigi teatud kasvufaktorid seonduvad tsütokiinide retseptoritega – viimased võivad omakorda omada aktiivsust Ser/Thr kinaasidena või esineda kompleksitena türosiinkinaaside perekonnaga JAK. Mõnevõrra erandlikeks kasvufaktoriteks on Hedgehog, mis seondub valguga Patched ning aktiveerib seeläbi G-valguga seotud retseptorit (GPCR) Smoothened, ja Wnt, mille retseptor Frizzled kuulub samuti GPCR alla.[7][14][15]

Enim uuritud kasvufaktorid on toodud tabelis allpool:

Kasvufaktori või kasvufaktorite perekonna nimetus Kasvufaktori kirjeldus Kasvufaktori retseptor
Epidermaalne kasvufaktor EGF Sisaldab 53 aminohappejääki, seondub retseptorile dimeerina või dimeriseerub enne seondumist (mehhanism pole selge)[16] EGFR (retseptor-türosiinkinaas)
Fibroblastide kasvufaktor FGF Kasvufaktorite perekond, mis sisaldab enam kui 15 liiget (molekulmass 17-34 kDa), millest mõned funktsioneerivad parakriinsena ja mõned endokriinsena; seonduvad dimeersetele retseptoritele ja seejärel dimeriseeruvad ise[17][18] FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 (retseptor-türosiinkinaasid)
Hedgehog 3 liikmest koosnev kasvufaktorite perekond; aktiivsete vormide N-terminaalis on palmitiinhappe jääk ning N-terminaalse domeeni lõpus kolesteroolijääk[19][20] Patched (12 transmembraanse domeeniga retseptor, mis Hedgehog puudumisel inhibeerib G-valguga seotud retseptorit Smoothened)
Insuliinisarnane kasvufaktor IGF IGF1 ja IGF2 (aktiivsed vormid sisaldavad pärast proteolüütilist modifitseerimist vastavalt 70 ja 67 aminohappejääki) sarnanevad struktuurselt insuliiniga[21][22] IGF1R, IGF2R ja insuliini retseptor (retseptor-türosiinkinaasid)
Kasvaja nekroosifaktor alfa ehk TNF alfa (ka lihtsalt TNF) Aktiivse lahustuva vormi molekulmass on 17 kDa, retseptoriga seondub trimeerses vormis[23][24] TNFR1, TNFR2 (tsütokiinide retseptorid tsüsteiinirikka rakuvälise domeeniga)

Kasvufaktorite tootmine ja lokaalne toime

muuda
 
Kasvufaktor SHH (ingliskekeelsest Sonic hedgehog) määrab selgroogsete embrüonaalses arengus muuhulgas sõrmede või varvaste korrektset arvu jäsemes.[25]

Kasvufaktoreid võivad terves organismis toota väga erinevat tüüpi rakud. Sama kasvufaktorit võivad toota mitmed rakutüübid (see eristab kasvufaktoreid olulisel määral hormoonidest): näiteks FGF2 toodavad nii fibroblastid kui keratinotsüüdid, mastotsüüdid, endoteeli rakud, silelihaskoe rakud kui kondrotsüüdid. Samuti võib üks rakutüüp toota mitmeid kasvufaktoreid – nii toodavad erinevaid kasvufaktoreid makrofaagid ja vereliistakud. Kasvufaktori nimes sisalduv vihje teatud rakutüübile võib samas tähendada nii pigem sekreteerivaid rakke kui pigem neid rakke, millele kasvufaktor mõjub. Näiteks kasvufaktorit PDGF toodavad vereliistakud (kasvufaktori lühendis sisalduv P tuleneb inglisekeelsest platelet), kasvufaktorit NGF toodavad aga pigem immuunsüsteemi rakud, kuid selle oluliseks rolliks on neuriitide kasvu tagamine.[26][27]

Seos patoloogiliste seisunditega ja kasutatavad teraapiad

muuda

Vähkkasvajad

muuda
 
VEGF on oluline kudede regenereerumiseks terves organismis, kuid vähkkasvajates aitab see luua veresoonte võrgustiku, mis varustab vohavaid rakke toitainete ja hapnikuga.

Vähkkasvajatele on omane kasvufaktorite ja/või nende retseptorite ületootmine ning anomaalne aktiivsus. Sellega võib kaasneda amplifikatsioon kasvufaktorit või kasvufaktori retseptorit kodeeriva geeni tasandil või aktiveerivad (ingl k gain-of-function) mutatsioonid vastavates geenides. Näiteks esineb FGF ja FGFR raja aktiveerimist kusepõie, rinna ja endomeetriumi pahaloomuliste kasvajate korral[28], IGF1 ja IGF1R raja aktiveerimist rinna-, munasarja- ja eesnäärmevähis[29] ning VEGF ja VEGFR raja aktiveerimist pankrease- ja soolevähis[30][31]. Samas ei ole konkreetsed kasvufaktorid eriti kasvaja paikme osas spetsiifilised ning sihtmärkteraapia määramisel haigele tuvastatakse biopsiaproovi DNA sekvereerimise teel konkreetses kasvajas või metastaasis esinevad geneetilised muutused, sealhulgas mitmete kasvufaktorite ja nende retseptorite geenides.[32]

Vähendamaks kasvufaktorite algatatud radade aktiivsust, mis kindlustavad vähkkasvajate vohamist, on vähiravis kasutusel mitmed inhibiitorid, mis blokeerivad rada enamasti kasvufaktori retseptori tasemel.[33] Tegemist võib olla nii väikese molekulmassiga hüdrofoobsete inhibiitoritega, mis läbivad rakumembraani ja seostuvad retseptori kinaasidomeeniga (nt EGFR inhibiitor gefitiniib[34]), kui inhibeerivate antikehadega, mis blokeerivad retseptorit rakuvälises keskkonnas (nt EGFR-vastane antikeha tsetuksimab[35]). Samuti on vähiravis kasutusel antikehad, mis seostuvad kasvufaktori endaga (nt VEGF-vastane antikeha bevatsisumab[36]). Uudse ravistrateegiana on võetud kasutusele ka nn libaretseptorid (ingl k decoy receptor): näiteks raviaine aflibertsiib on kunstlikult disainitud valk, mis suudab siduda kasvufaktorit VEGF ja seega konkureerida organismisisese retseptoriga[37]. Samas võib vastusena kasutatud teraapiale kujuneda resistentsus, mille puhul esineb nii korraga mitme kasvufaktori signaaliraja anomaalne võimendamine kui täiendavate mutatsioonide teke samas signaalirajas, mis kokkuvõttes võimaldavad vähirakkudel ravimi juuresolekul ellu jääda.[38][39][40]

Kroonilised põletikud

muuda
 
JAK inhibiitor tofatsitiniib on kasutusel reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja haavandilise koliidi ravis[41]

Põletikuliste protsesside puhul esineb erinevate kasvufaktorite nii üle- kui alatootmine, kusjuures alati ei ole teada, kas kasvufaktorite anomaalne hulk on haiguse põhjus või tagajärg. Nii on näidatud, et kopsuvigastusega kaasnev hüpoksia stimuleerib kasvufaktorite FGF2, FGF7 ja VEGF tootmist, mis võivad aidata kaasa koe paremale ellujäämisele. Samas TNF alfa ja TGF beeta kõrgenenud taset bronhide loputusvedelikus seostatakse kopsude fibroosiga, mida need kasvufaktorid võivad käivitada.[42] Mõnikord võivad patoloogilist muutust küll tingida ka aktiveerivad või inativeerivad mutatsioonid kasvufaktori signaalirajaga seotud geenides. Nii on näidatud, et mutatsioonid TGF beeta, NGF, Hedgehog ja BMP (luu morfogeneetiline valk, ingl k bone morphogenic protein) signaaliradades on seotud mitme haigustega, mis mõjutavad luid ja liigeseid.[43][44][45][46]

Kroonilise põletikuga seotud haiguste ravis kasutatakse samuti nii kasvufaktoritele endile mõeldud antikehi kui kasvufaktorite retseptoritele mõeldud inhibiitoreid. Näiteks TNF alfa-vastane antikeha adalimumab on kasutusel ägeda reumatoidartriidi ravis[47] ning interleukiinide 12 ja 23 vastane antikeha ustekinumab Crohni tõve ja haavandilise koliidi ravis[48]. Antireumaatilise kasutusega väikese molekulmassiga inhibiitorid on aga sageli suunatud proteiinkinaasi JAK vastu, mis vahendab mitmete tsütokiinide käivitatud radu.[49] Paljud nendest ravimitest on aga üsna kallid ning seetõttu kasutusel vaid juhtumite korral, kus muud ravivõtted ei toimi.

Viited

muuda
  1. ↑ Stone, William L.; Leavitt, Logan; Varacallo, Matthew (2024), "Physiology, Growth Factor", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 28723053, vaadatud 26. juulil 2024
  2. ↑ Murphrey, Morgan B.; Quaim, Lamisa; Rahimi, Nader; Varacallo, Matthew (2024), "Biochemistry, Epidermal Growth Factor Receptor", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29494066, vaadatud 26. juulil 2024
  3. ↑ De, P.; Dey, N.; Leyland-Jones, B. (1. jaanuar 2013), Maloy, Stanley; Hughes, Kelly (toim-d), "Growth Factor and Signaling Networks", Brenner's Encyclopedia of Genetics (Second Edition), San Diego: Academic Press, lk 365–369, ISBN 978-0-08-096156-9, vaadatud 26. juulil 2024
  4. ↑ Remya Kommeri; Agrawal, Devendra K.; Thankam, Finosh G. (1. jaanuar 2022), Sharma, Chandra P.; Chandy, Thomas; Thomas, Vinoy; Thankam, Finosh G. (toim-d), "Chapter 2 - Overview of current technologies for tissue engineering and regenerative medicine", Tissue Engineering, Academic Press, lk 11–31, ISBN 978-0-12-824064-9, vaadatud 26. juulil 2024
  5. ↑ Sosnowski, Jacek; Truba, Milena; Vasileva, Viliana (2023). "The Impact of Auxin and Cytokinin on the Growth and Development of Selected Crops". Agriculture (inglise). 13 (3): 724. DOI:10.3390/agriculture13030724. ISSN 2077-0472.
  6. ↑ Justiz Vaillant, Angel A.; Qurie, Ahmad (2024), "Interleukin", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29763015, vaadatud 26. juulil 2024
  7. ↑ 7,0 7,1 Morán, Grégory Alfonso García; Parra-Medina, Rafael; Cardona, Ananías García; Quintero-Ronderos, Paula; Rodríguez, Édgar Garavito (18. juuli 2013), "Cytokines, chemokines and growth factors", Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet] (inglise), El Rosario University Press, vaadatud 26. juulil 2024
  8. ↑ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002), "Extracellular Control of Cell Division, Cell Growth, and Apoptosis", Molecular Biology of the Cell. 4th edition (inglise), Garland Science, vaadatud 26. juulil 2024
  9. ↑ Blagosklonny, Mikhail V.; Pardee, Arthur B. (2013), "The Restriction Point of the Cell Cycle", Madame Curie Bioscience Database [Internet] (inglise), Landes Bioscience, vaadatud 26. juulil 2024
  10. ↑ Pontes-Quero, Samuel; Fernández-Chacón, Macarena; Luo, Wen; Lunella, Federica Francesca; Casquero-Garcia, Verónica; Garcia-Gonzalez, Irene; Hermoso, Ana; Rocha, Susana F.; Bansal, Mayank; Benedito, Rui (1. mai 2019). "High mitogenic stimulation arrests angiogenesis". Nature Communications (inglise). 10 (1): 2016. DOI:10.1038/s41467-019-09875-7. ISSN 2041-1723.
  11. ↑ Williams, David; Kenyon, Anna; Adamson, Dawn (1. jaanuar 2010), Bennett, Phillip; Williamson, Catherine (toim-d), "Chapter Ten - Physiology", Basic Science in Obstetrics and Gynaecology (Fourth Edition), Churchill Livingstone, lk 173–230, ISBN 978-0-443-10281-3, vaadatud 26. juulil 2024
  12. ↑ Cooper, Geoffrey M. (2000), "Signaling Molecules and Their Receptors", The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition (inglise), Sinauer Associates, vaadatud 26. juulil 2024
  13. ↑ Laron, Z (2001). "Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone". Molecular Pathology. 54 (5): 311–316. ISSN 1366-8714. PMC 1187088. PMID 11577173.
  14. ↑ Ratcliff, Matthew; Zhou, Richard Xu; Jermutus, Lutz; Hyvönen, Marko (1. november 2021). "The role of pro-domains in human growth factors and cytokines". Biochemical Society Transactions. 49 (5): 1963–1973. DOI:10.1042/BST20200663. ISSN 0300-5127. PMC 8589418. PMID 34495310.
  15. ↑ Kumar, Vivek; Vashishta, Mohit; Kong, Lin; Wu, Xiaodong; Lu, Jiade J.; Guha, Chandan; Dwarakanath, B. S. (22. aprill 2021). "The Role of Notch, Hedgehog, and Wnt Signaling Pathways in the Resistance of Tumors to Anticancer Therapies". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 9: 650772. DOI:10.3389/fcell.2021.650772. ISSN 2296-634X. PMC 8100510. PMID 33968932.
  16. ↑ Ogiso, Hideo; Ishitani, Ryuichiro; Nureki, Osamu; Fukai, Shuya; Yamanaka, Mari; Kim, Jae-Hoon; Saito, Kazuki; Sakamoto, Ayako; Inoue, Mio; Shirouzu, Mikako; Yokoyama, Shigeyuki (2002). "Crystal Structure of the Complex of Human Epidermal Growth Factor and Receptor Extracellular Domains". Cell. 110 (6): 775–787. DOI:10.1016/s0092-8674(02)00963-7. ISSN 0092-8674.
  17. ↑ Chen, Lingfeng; Fu, Lili; Sun, Jingchuan; Huang, Zhiqiang; Fang, Mingzhen; Zinkle, Allen; Liu, Xin; Lu, Junliang; Pan, Zixiang; Wang, Yang; Liang, Guang; Li, Xiaokun; Chen, Gaozhi; Mohammadi, Moosa (2023). "Structural basis for FGF hormone signalling". Nature (inglise). 618 (7966): 862–870. DOI:10.1038/s41586-023-06155-9. ISSN 1476-4687.
  18. ↑ Ornitz, David M; Itoh, Nobuyuki (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology. 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. ISSN 1465-6906. PMID 11276432.
  19. ↑ Sasai, Noriaki; Toriyama, Michinori; Kondo, Toru (8. november 2019). "Hedgehog Signal and Genetic Disorders". Frontiers in Genetics. 10: 1103. DOI:10.3389/fgene.2019.01103. ISSN 1664-8021. PMC 6856222. PMID 31781166.
  20. ↑ Xu, Shouying; Tang, Chao (27. aprill 2022). "Cholesterol and Hedgehog Signaling: Mutual Regulation and Beyond". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 10: 774291. DOI:10.3389/fcell.2022.774291. ISSN 2296-634X. PMC 9091300. PMID 35573688.
  21. ↑ Werner, Haim (2023). "The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 24 (19): 14882. DOI:10.3390/ijms241914882. ISSN 1422-0067.
  22. ↑ An, Weidong; Hall, Catherine; Li, Jie; Hung, Albert; Wu, Jiayi; Park, Junhee; Wang, Liwei; Bai, Xiao-chen; Choi, Eunhee (23. märts 2024). "Activation of the insulin receptor by insulin-like growth factor 2". Nature Communications (inglise). 15 (1): 2609. DOI:10.1038/s41467-024-46990-6. ISSN 2041-1723.
  23. ↑ You, Kai; Gu, Hui; Yuan, Zhengwei; Xu, Xuewen (30. juuli 2021). "Tumor Necrosis Factor Alpha Signaling and Organogenesis". Frontiers in Cell and Developmental Biology (inglise). 9. DOI:10.3389/fcell.2021.727075. ISSN 2296-634X.
  24. ↑ Idriss, H. T.; Naismith, J. H. (1. august 2000). "TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s)". Microscopy Research and Technique. 50 (3): 184–195. DOI:10.1002/1097-0029(20000801)50:3<184::AID-JEMT2>3.0.CO;2-H. ISSN 1059-910X. PMID 10891884.
  25. ↑ Harfe, Brian D.; Scherz, Paul J.; Nissim, Sahar; Tian, Hua; McMahon, Andrew P.; Tabin, Clifford J. (20. august 2004). "Evidence for an expansion-based temporal Shh gradient in specifying vertebrate digit identities". Cell. 118 (4): 517–528. DOI:10.1016/j.cell.2004.07.024. ISSN 0092-8674. PMID 15315763.
  26. ↑ Barrientos, Stephan; Stojadinovic, Olivera; Golinko, Michael S.; Brem, Harold; Tomic‐Canic, Marjana (2008). "PERSPECTIVE ARTICLE: Growth factors and cytokines in wound healing". Wound Repair and Regeneration (inglise). 16 (5): 585–601. DOI:10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x. ISSN 1067-1927.
  27. ↑ Aloe, Luigi; Rocco, Maria Luisa; Omar Balzamino, Bijorn; Micera, Alessandra (2015). "Nerve Growth Factor: A Focus on Neuroscience and Therapy". Current Neuropharmacology. 13 (3): 294–303. DOI:10.2174/1570159X13666150403231920. ISSN 1570-159X. PMC 4812798. PMID 26411962.
  28. ↑ Du, Sicheng; Zhang, Ying; Xu, Jianming (15. juuli 2023). "Current progress in cancer treatment by targeting FGFR signaling". Cancer Biology & Medicine. 20 (7): 490–499. DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137. ISSN 2095-3941. PMID 37493315.
  29. ↑ Wang, Panpan; Mak, Victor CY.; Cheung, Lydia WT. (23. märts 2022). "Drugging IGF-1R in cancer: New insights and emerging opportunities". Genes & Diseases. 10 (1): 199–211. DOI:10.1016/j.gendis.2022.03.002. ISSN 2352-4820. PMID 37013053.
  30. ↑ Duffy, Angela M.; Bouchier-Hayes, David J.; Harmey, Judith H. (2013), "Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Role in Non-Endothelial Cells: Autocrine Signalling by VEGF", Madame Curie Bioscience Database [Internet] (inglise), Landes Bioscience, vaadatud 27. juulil 2024
  31. ↑ Patel, Sonia A.; Nilsson, Monique B.; Le, Xiuning; Cascone, Tina; Jain, Rakesh K.; Heymach, John V. (4. jaanuar 2023). "Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy". Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 29 (1): 30–39. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-1366. ISSN 1078-0432. PMID 35969170.
  32. ↑ Kliinilise geneetika keskus, molekulaardiagnostika labor. "Eksoomi sekveneerimine (NGS)" (PDF). kliinikum.ee. Vaadatud 27.07.2024.
  33. ↑ Shepard, H Michael; Phillips, Gail Lewis; Thanos, Christopher D; Feldmann, Marc (1. juuni 2017). "Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins". Clinical Medicine. 17 (3): 220–232. DOI:10.7861/clinmedicine.17-3-220. ISSN 1470-2118.
  34. ↑ "Pakendi infoleht: teave patsiendile - Gefitinib Teva" (PDF). ravimiregister.ee. 2018. Vaadatud 27.07.2024.
  35. ↑ Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Erbitux" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024.
  36. ↑ "Bevacizumab". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 27. juulil 2024.
  37. ↑ Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Yesafili" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024.
  38. ↑ Haibe, Yolla; Kreidieh, Malek; El Hajj, Hiba; Khalifeh, Ibrahim; Mukherji, Deborah; Temraz, Sally; Shamseddine, Ali (27. veebruar 2020). "Resistance Mechanisms to Anti-angiogenic Therapies in Cancer". Frontiers in Oncology. 10: 221. DOI:10.3389/fonc.2020.00221. ISSN 2234-943X. PMC 7056882. PMID 32175278.
  39. ↑ Krook, Melanie A.; Reeser, Julie W.; Ernst, Gabrielle; Barker, Hannah; Wilberding, Max; Li, Gary; Chen, Hui-Zi; Roychowdhury, Sameek (2021). "Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance". British Journal of Cancer (inglise). 124 (5): 880–892. DOI:10.1038/s41416-020-01157-0. ISSN 1532-1827.
  40. ↑ Chhouri, Houssein; Alexandre, David; Grumolato, Luca (13. jaanuar 2023). "Mechanisms of Acquired Resistance and Tolerance to EGFR Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer". Cancers. 15 (2): 504. DOI:10.3390/cancers15020504. ISSN 2072-6694. PMC 9856371. PMID 36672453.
  41. ↑ Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: XELJANZ" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024.
  42. ↑ Desai, Tushar J.; Cardoso, Wellington V. (9. oktoober 2001). "Growth factors in lung development and disease: friends or foe?". Respiratory Research. 3 (1): 2. DOI:10.1186/rr169. ISSN 1465-993X. PMC 64813. PMID 11806837.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  43. ↑ van der Kraan, Peter M. (2018). "Differential Role of Transforming Growth Factor-beta in an Osteoarthritic or a Healthy Joint". Journal of Bone Metabolism. 25 (2): 65–72. DOI:10.11005/jbm.2018.25.2.65. ISSN 2287-6375. PMC 5995759. PMID 29900155.
  44. ↑ Shen, Jie; Li, Shan; Chen, Di (27. mai 2014). "TGF-β signaling and the development of osteoarthritis". Bone Research (inglise). 2 (1): 1–7. DOI:10.1038/boneres.2014.2. ISSN 2095-6231.
  45. ↑ Huang, Jian; Zhao, Lan; Chen, Di (2018). "Growth Factor Signalling in Osteoarthritis". Growth factors (Chur, Switzerland). 36 (5–6): 187–195. DOI:10.1080/08977194.2018.1548444. ISSN 0897-7194. PMC 6430655. PMID 30624091.
  46. ↑ Chen, Guiqian; Deng, Chuxia; Li, Yi-Ping (21. jaanuar 2012). "TGF-β and BMP Signaling in Osteoblast Differentiation and Bone Formation". International Journal of Biological Sciences. 8 (2): 272–288. DOI:10.7150/ijbs.2929. ISSN 1449-2288. PMC 3269610. PMID 22298955.
  47. ↑ "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Humira" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024.
  48. ↑ Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: STELARA" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024.
  49. ↑ Massalska, Magdalena; Maslinski, Wlodzimierz; Ciechomska, Marzena (11. august 2020). "Small Molecule Inhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Beyond: Latest Updates and Potential Strategy for Fighting COVID-19". Cells. 9 (8): 1876. DOI:10.3390/cells9081876. ISSN 2073-4409. PMC 7464410. PMID 32796683.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Kasvufaktorid&oldid=6690893"