Ava peamenüü

Proteiinkinaas B (PKB, tuntud ka kui AKT ka proteiinkinaas B-d (PKBα/β/γ) (geenidAKT1AKT2AKT3) on kinaassed ensüümid, mis modifitseerivad valke fosfaatrühma lisamise teel (fosforüleerimine) ja liigitatakse eukarüootsete organismide valkude superpere proteiinkinaaside hulka.

Proteiinkinaas B-d on seriin- või treoniinkinaasid, mis reguleerivad substraate fosforüleerides mitmeid olulisi protsesse rakkudes. Näiteks kontrollib AKT transkriptsiooni, glükoosi metabolismi ning rakkude apoptoosi, jagunemist ja migreerumist.

Hiljuti aga on avastatud, et laborihiirte PKB-del on tähtis roll postnataalse aju arengus.[1]

Nimetus AKT ei ole seotud valgu funktsiooniga. Jacob Furth nimetas Ak-ks hiirt, kellel arenes spontaanne lümfoom tüümuses ehk harkelundis. Nimele lisatud t tähistab transformeerumist ning lisati päeast transformeeruva retroviiruse isoleerimist Ak tüvest. Viirusele anti nimi Akt8 ning viiruse kodeeritud onkogeeni nimeks v-Akt. Hiljem hakati antud geeni inimese analooge nimetama sama süsteemi järgi.[2]

AKT ülevaade ja isovormidRedigeeri

AKT/PKB ehk proteiinkinaas B on seriin- või treoniinkinaas, millel on oluline roll mitmetes raku protsessides. Substraate fosforüleerides osaleb AKT glükoosi metabolismi, apoptoosi, translatsiooni, rakkude jagunemise ja migratsiooni regulatsioonis.[3][4][5][6] Rakkude jagunemist reguleerib AKT läbi tuuma lamiinide fosforüleerimise, mille tulemusena on võimalik läbida rakutsükli G2/M kontrollpunkt ja toimub tuumaümbrise lagunemine mitoosis. Tuumaümbrise lagunemine on eelduseks tütarrakkude tekkele.[7] AKT on PI3-K signaaliraja üks komponente ning arvatakse, et on seeläbi seotud vähirakkude vohamise ning teistesse kudedesse tungimisega.[8]

AKT leidub rakus kolme järgneva isovormina: AKT1 ehk PKBα, AKT2 ehk PKBβ ning AKT3 ehk PKBγ.[9] AKT isovormid on kodeeritud erinevate geenide poolt, mis paiknevad erinevates kromosoomides, kuid sellest olenemata on kõigil isovormidel sarnane struktuur.[8] Erinevate isovormide vaheline homoloogia on 80%.[7][10]

AKT1 osaleb raku ellujäämise regulatsioonis läbi apoptoosi inhibeerimise ning indutseerib valgu tootmist, mis avaldub AKT1-defektsete hiirte väiksemas kasvus.[4][11] Valkude sünteesi reguleerimise kaudu mõjutab AKT1 ka kudede kujunemist ja arengut.[12] Apoptoosi inhibeerimise tõttu mängib antud isovorm olulist rolli erinevate kasvajavormide arengul.[4] AKT2 on oluline komponent insuliini signaalirajas ja seega vajalik glükoosi homöostaasi hoidmiseks.[5] AKT2 defektsed hiired on diabeedile iseloomuliku fenotüübiga.[13] AKT3 roll on ebaselge, kuid peamiselt on selle ekspressiooni tuvastatud ajus.[14] AKT isovormid on üleekspresseeritud mitmetes kasvajates.

AKT struktuurRedigeeri

AKT/PKB kuulub proteiinkinaaside perekonda, mis sõltuvad cAMP-st. Kõikidel selle perekonna kinaasidel on homoloogiline struktuur ja sarnane aktivatsiooni mehhanism. AKT isovormid on sarnase ülesehitusega, sisaldades PH-domeeni, kinaasi domeeni ja C-terminaalset regulatoorset domeeni, mis sisaldab hüdrofoobset motiivi.[9]

N-terminaalne PH-domeen koosneb keskmiselt 120 aminohappest ja interakteerub PIP3-ga (fosfatidüülinositool-3,4,5-trisfosfaat, ingl phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate), mis on seotud membraaniga.[15] PH-domeenist C-terminuse poole jäävad katalüütiline domeen ning regulatoorne domeen. Katalüütilise domeeni koosseisus on konserveerunud treoniinijääk, mille fosforüleerimine on vajalik AKT aktivatsioonil. Kinaasi domeenile järgneb C-terminaalne regioon, mis sisaldab hüdrofoobset motiivi: F-X-X-F/Y-S/T-Y/F (F- fenüülalaniin, Y- türosiin, S- seriin, T- treoniin, X- varieeruv aminohape). Hüdrofoobse domeeni seriini- ja treoniinijäägid peavad olema fosforüleeritud, et tagada AKT täielik aktiivsus.[9] Esimesena toimub aga AKT kotranslatsiooniline fosforüleerimine mTORC2 poolt positsioonis T450. mTORC2 on seotud endoplasmaatilise retiikulumi ehk tsütoplasmavõrgustikuga ning antud fosforüülimine stabiliseerib AKT ning kaitseb valku lagundamise eest. PH-domeeni ja katalüütilise regiooni kinaasi vahele jääb lühike α-helikaalne regioon, mille funktsioon on ebaselge, kuid mis võib võimaldada AKT spetsiifilist toimimist.[7]

AKT aktiivsuse regulatsioonRedigeeri

AKT funktsioneerimist kontrollitakse läbi aktiveerimise ja inhibeerimise. Aktiveerimisel on olulised signaalirajad, mille tulemusena AKT fosforüleeritakse. AKT aktiivsuse inhibeerimiseks on vajalik aga fosfataaside stimuleerimine.

PI3K/AKT/mTOR signaaliradaRedigeeri

AKT erinevad isovormid omavad ühist mitmeetapilist aktiveerimisrada, mis on võimalik sarnase struktuuri tõttu.[7][16] Kõik AKT isovormid lokaliseeruvad inaktiivsena tsütoplasmas. AKT aktiveeritakse plasmamembraani tsütoplasma poolesel küljel, kuhu AKT on seondunud PIP3 abil.[7]

PI3K signaalirada on keeruline võrgustik, mis algab ligandi (nt kasvufaktori) seondumisega retseptor türosiinkinaasiga (RTK). RTK on rakumembraanil asuv retseptor, mille tsütoplasmaatilisel poolel on türosiinkinaas. Kasvufaktori seondumine toob kaasa türosiinkinaaside dimeriseerumise ja vastastikuse fosforüleerimise ehk trans-autofosforüleerimise. Tekkinud fosfotürosiiniga seondub heterodimeerne fosfoinositiid-3-kinaas (PI3K), mis koosneb katalüütilisest (p110) ja regulatoorsest (p85) alaühikust. Fosfotürosiiniga seondumise tulemusel muutub PI3K konformatsioon ning aktiveeritakse katalüütiline alaühik, mis fosforüleerib fosfatidüülinositool-4,5-bisfosfaadi (PIP2) fosfatidüülinostiool-3,4,5-trisfosfaadiks (PIP3).[17] PIP3-ga seondub PH- domeeni kaudu AKT ehk AKT liigub tsütoplasmast plasmamembraanile. Plasmamembraanile kinnitunud AKT aktiveeritakse mitme järjestikuse etapi tulemusel. Lisaks AKT-ile seondub PIP3 abil plasmamembraanile fosfoinositiidist sõltuv kinaas 1 (PDK-1).[8] Membraanile kinnitumine kutsub esile PDK-1 konformatsiooni muutuse, mille tagajärjel muutub aktiivseks kinaasse aktiivsusega domeen.[7] Aktiveeritud kinaas fosforüleerib AKT treoniinijäägi (T308). AKT täielikuks aktiveerimiseks on vajalik veel seriinijäägi (S473) fosforüülimine, mis kuulub C-terminaalse hüdrofoobse motiivi koosseisu.[16] Seriini fosforüleerimise mehhanism ei ole täielikult selge.[8] On pakutud küll mitmeid kandidaatkinaase, mis on rakutüüpidele spetsiifilised ja universaalset kinaasi ei ole leitud.[7] Seriinijäägi fosforüülimine on üks aktivatsiooni olulisemaid sündmusi, sest see tagab AKT aktiivse konformatsiooni stabiilsuse.[10]

Pärast T308 ja S473 fosforüülimist vabaneb AKT tsütoplasmasse või translokeerub tuuma.[18] Seega on seondumine membraaniga lühiajaline. Tsütoplasmas säilitab AKT katalüütiliselt aktiivse konformatsiooni ning võib rakusiseselt liikuda oma substraatide juurde.[7] Tsütoplasmas aktiveerib AKT näiteks mTORC1 (ingl mammalian target of rapamycin complex 1).[19]

Fosfataasid ja PIP3Redigeeri

Fosfataasid kontrollivad PI3K-st sõltuvat AKT aktivatsiooni. PTEN on fosfataas, mis kuulub tuumorsupressorvalkude hulka. Tuumorsupressorite ülesanne on inhibeerida rakkude jagunemist ja kasvajate ehk tuumorite kujunemist. PTEN on PI3K antagonist ehk defosforüleerib PIP3 PIP2-ks.[20] PIP3 puudumine ei võimalda AKT-il raku plasmamembraanile kinnituda ning ühtlasi välistab AKT fosforüleerimise. PTEN aktiivsuse korral AKT ja tema substraatide aktiivsus väheneb märkimisväärselt.

PIP3 võivad 5’-positsioonis defosforüleerida ka SHIP perekonda kuuluvad inositoolfosfataasid SHIP1 ja SHIP2. Vastavad ensüümid defosforüleerivad samuti PIP3 PIP2 tekkega.[21]

AKT degradeerimineRedigeeri

Normaalsetes rakkudes fosforüleeritakse AKT kotranslatsiooniliselt T450-positsioonis (türosiinijääk 450). Kui antud aminohappejäägile fosfaatrühma ei lisata, ei voltu valk õigesti. Defektse konformatsiooniga AKT-ile lisatakse ubikvitiinijääk, mis suunab valgu proteasoomi.[22] Proteasoomis lagundatakse valgud proteaaside ehk proteolüütiliste ensüümide poolt.[23]

Lisaks võib toimuda AKT fosforüleerimine positsioonides T308 ja S473 vastusena IGF-1-le (insuliini sarnane kasvufaktor 1, ingl insulin-like growth factor 1). Tulemuseks on polüfosforüleeritud AKT, millele lisatakse ubikvitiinijääk. Suurem osa polüfosforüleeritud ja ubikvitinüleeritud AKT-ist lagundatakse samuti proteasoomis. Osa modifitseeritud AKT-ist translokeerub tuuma, kus fosforüleerib oma substraadid. Kasvajatest leitud mutantne AKT1 (E17K, 17. aminohape PH-domeenis on asendunud) on sagedamini fosforüleeritud ja ubikvitinüleeritud kui metsiktüüpi (ingl wild type ) AKT. Lisaks translokeerub AKT1-E17K efektiivsemalt tuuma ja võib seeläbi olla seotud kasvajate kujunemisega.[22] AKT-E17K mutantset varianti on leitud näiteks inimese rinna- ning kopsuvähi rakkudest.[24]

FunktsioonRedigeeri

Aktiveeritud AKT translokeerub tsütoplasmasse ja tuuma, kus paiknevad ensüümi substraadid.[25] AKT mõjutab substraate läbi fosforüleerimise. Fosforüleerimine võib olla stimuleeriv või inhibeeriv ehk substraate aktiveeriv või inaktiveeriv.[26]

Rakkude ellujäämine ja apoptoosRedigeeri

Aktiveeritud AKT mõjutab mitmeid faktoreid, mis osalevad apoptoosis, läbi transkriptsiooni reguleerimise või otsese fosforüleerimise.[26] Tuumas inhibeerib AKT transkriptsioonifaktoreid, mis on vajalikud apoptoosiks, ja stimuleerib antiapoptootiliste geenide avaldumist.[27] Lisaks aktiveerib AKT transkriptsioonifaktoreid, mis on olulised ellujäämist tagavate geenide ekspressioonil. Näiteks fosforüleerib AKT IκB kinaasi ja võimaldab seeläbi transkriptsioonifaktor NFκB aktiivse vormi tekkimise. Antud transkriptsioonifaktor on samuti oluline apoptoosi regulatsioonis, lisaks mõjutab rakkude kasvu, kudede arengut ja immuunvastust.[25][28][29]

RakutsükkelRedigeeri

AKT võimaldab rakutsüklis G1-S-faaside vahelist üleminekut, fosforüleerides ja inaktiveerides glükogeeni süntaas-kinaasi 3 (GSK-3). See takistab tsükliin D1 ja β-kateniini degradatsiooni. Tsükliini ja β-kateniini kuhjumine omakorda suurendab tsükliin D1 ekspressiooni ehk toimub positiivne tagasiside.[30] AKT suurendab ka tsükliin D1 translatsiooni läbi mTOR fosforüleerimise. mTOR on seriin- või treoniin-proteiinkinaas, mille üheks märklauaks on valkude sünteesi regulatsioon.[31] Tsükliinide kuhjumine võimaldab ülemineku rakutsükli järgmisse faasi. S-faasis toimub DNA replikatsioon, mis on vajalik rakkude jagunemiseks.[32]

Rakkude migratsioonRedigeeri

AKT fosforüleerib mitmeid valke, mis osalevad tsütoskeleti komponendi aktiini polümeriseerimisel ja stabiliseerimisel. Näiteks fosforüleerib AKT valku girdin, mis mõjutab filamentide paiknemist ja on hädavajalik migratsioonil.[33] Normaalsetes rakkudes aktiini polümeriseerumine stabiliseerib teisi tsütoskeleti komponente või kutsub esile rakkude migratsiooni tsütoskeleti ümberkujundamise tulemusel. Lisaks interakteerub AKT teiste tsütoskeleti komponentidega. Näiteks fosforüleerib AKT vimentiini ja seeläbi takistab antud filamendi degradatsiooni. Vimentiin on vajalik normaalsete kudede stabiliseerimiseks.[34]

Seos kasvajategaRedigeeri

AKT reguleerib rakkude vohamist, kasvu (suurust), liikuvust, glükoosi metabolismi ja angiogeneesi ehk veresoonte moodustumist. Nende protsesside regulatsioonihäired viivad kasvaja tekkeni. Mitmed uuringud on näidanud, et paljudes kasvajatüüpides on AKT üleaktiveeritud ning see on muutnud AKT signaaliraja oluliseks kasvajavastase võitluse märklauaks.[35] AKT üleaktiveeritus võib olla saavutatud järgnevate muutuste kaudu: AKT geeni amplifikatsioon või liiga kõrge transkriptsioonitase ning PTEN inaktivatsioon.[36]

AngiogeneesRedigeeri

Angiogenees on uute veresoonte moodustumine ning see on hädavajalik kasvajarakkude elus püsimiseks ning toitainetega varustamiseks. AKT aktiveerib endoteliaalse lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS), mis suurendab lämmastikoksiidi (NO) tootmist. Lämmastikoksiid osaleb veresoonte ümberkujundamises.[28]

Glükoosi metabolismRedigeeri

Kasvajarakkudes on AKT seotud glükoosi metabolismi aktiveerimisega. Kasvajarakud eelistavad energiat saada glükolüüsi kaudu, mitte oksüdatiivse fosforüleerimise teel, isegi kui hapnikuallikas on olemas. Sellist moodust nimetatakse Warburg-i efektiks või aeroobseks glükolüüsiks. AKT suurendab glükoosi transporterite GLUT1 ja GLUT4 arvu plasmamembraanil, aktiveerib heksokinaasi ekspressiooni ning fosforüleerib GSK3 (glükogeen süntaas-kinaas 3). Need muutused mõjutavad glükoosi metabolismi ning stimuleerivad glükogeeni sünteesi.[26] Lisaks mõjutab AKT glükolüüsi kaudselt, läbi transkriptsioonifaktorite ning fosfofruktokinaas-2 (PFK2) fosforüleerimise. PFK2 omakorda aktiveerib fosfofruktokinaas-1 (PFK1).[37]

Vaata kaRedigeeri

ViitedRedigeeri

  1. Elisabeth Fayard, Lionel A. Tintignac, Anne Baudry ja Brian A. Hemmings, Protein kinase B/Akt at a glance, Journal of Cell Science 118, 5675–5678, veebiversioon (tarve 7.11.2015)(inglise keeles)
  2. Geenide ja valkude lühendite seletusi Kasutatud 11.10.2015. (Inglise)
  3. Watton S, Downward. Akt/PKB localisation and 3′ phosphoinositide generation at sites of epithelial cell–matrix and cell–cell interaction. Current Biology. 1999;9(8):433–436. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10226029
  4. 4,0 4,1 4,2 Kulik G, Klippel A, Weber MJ. Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt. Molecular and Cellular Biology. 1997;17(3):1595–1606. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9032287
  5. 5,0 5,1 Brozinick, JT., Birnbaum MJ. (1998). Insulin, but not contraction, activates Akt/PKB in isolated rat skeletal muscle. The Journal of Biological Chemistry, 273, 14679-14682. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/961406
  6. Scheid MP, Parsons M, Woodgett JR. Phosphoinositide-Dependent Phosphorylation of PDK1 Regulates Nuclear Translocation. Molecular and Cellular Biology. 2005;25(6):2347–2363. doi:10.1128/MCB.25.6.2347-2363.2005. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15743829
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 Toker A, Marmiroli S. Signaling Specificity in the Akt Pathway in Biology and Disease. Advances in biological regulation. 2014;0:28–38. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794538
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Fayard E, Tintignac A, Baudry A, Hemmings A. Protein kinase B/Akt at a glance. Journal of Cell Science. 2005;118:5675–5678. http://jcs.biologists.org/content/118/24/5675.long
  9. 9,0 9,1 9,2 Song, G., Ouyang, G. and Bao, S. (2005), The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 9: 59–71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15784165
  10. 10,0 10,1 Yang Z, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings B. (2004), Physiological functions of protein kinase B/Akt. Biochemical Society Transactions, 32: 350–354. http://www.biochemsoctrans.org/content/ppbiost/32/2/350.full.pdf
  11. Chen WS, Xu P-Z, Gottlob K, et al. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the akt1 gene. Genes & Development. 2001;15(17):2203–2208. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC312770/
  12. Chen WS, Xu P-Z, Gottlob K, et al. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the akt1 gene. Genes & Development. 2001;15(17):2203–2208 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC312770/
  13. Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, et al. Severe diabetes, age-dependent loss of adipose tissue, and mild growth deficiency in mice lacking Akt2/PKBβ. Journal of Clinical Investigation. 2003;112(2):197–208. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC164287/#__ffn_sectitle
  14. Gonzalez E, McGraw TE. The Akt kinases: isoform specificity in metabolism and cancer. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2009;8(16):2502–2508. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2997486/
  15. Hirata M, Kanematsu T, et al. Pleckstrin homology domain as an inositol compound binding module. The Japanese Journal of Pharmacology. 1998;76(3):255–263. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593218
  16. 16,0 16,1 Cheng JQ, Lindsley CW, et al. The Akt/PKB pathway: molecular target for cancer drug discovery. Oncogene 2005;24(50):7482–7492. http://www.nature.com/onc/journal/v24/n50/full/1209088a.html
  17. Cheaib B, Auguste A, Leary A. The PI3K/Akt/mTOR pathway in ovarian cancer: therapeutic opportunities and challenges. Chinese Journal of Cancer. 2015;34(1):4–16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25556614
  18. Andjelković M, Maira S-M, Cron P, Parker PJ, Hemmings BA. Domain Swapping Used To Investigate the Mechanism of Protein Kinase B Regulation by 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase 1 and Ser473 Kinase. Molecular and Cellular Biology. 1999;19(7):5061–5072. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10373555
  19. Huang J, Manning BD. A complex interplay between Akt, TSC2, and the two mTOR complexes. Biochemical Society transactions. 2009;37(Pt 1):217–222. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19143635
  20. Cooper GM. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. Figure 15.37, Suppression of cell survival by PTEN. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9894/figure/A2669/
  21. Taylor V, Wong M, Brandts C, et al. 5′ Phospholipid Phosphatase SHIP-2 Causes Protein Kinase B Inactivation and Cell Cycle Arrest in Glioblastoma Cells. Molecular and Cellular Biology. 2000;20(18):6860–6871. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10958682
  22. 22,0 22,1 Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (2012). Ubiquitin-dependent regulation of phospho-AKT dynamics by the ubiquitin E3 ligase, NEDD4-1, in the IGF-1 response. The Journal of Biological Chemistry. 288 (3): 1674–1684. http://www.jbc.org/content/288/3/1674
  23. Valkude degradatsioon tsütoplasmas Kasutatud 27.09.2015
  24. Malanga D, Belmonte S, et al. (2014). Gain of function contribution of mutant AKT-E17K to lung and mammary tumorigenesis in mouse models. Molecular Cancer Research, 12(11): abstract nr B14. http://mcr.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B14.abstract
  25. 25,0 25,1 Vanhaesebroeck B, Alessi D. (2000). The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochemical Journal. 346 (3): 561–576. http://www.biochemj.org/content/346/3/561
  26. 26,0 26,1 26,2 Nicholson KM & Anderson NG (2002). The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy. Cellular Signalling 14 (5): 381–395. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656801002716
  27. Vanhaesebroeck B, Alessi D (2000). The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochemical Journal. 346 (3): 561–576. http://www.biochemj.org/content/346/3/561
  28. 28,0 28,1 Manning BD, Cantley LC (2007). AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream. Cell 129 (7): 1261–1274. http://ac.els-cdn.com/S0092867407007751/1-s2.0-S0092867407007751-main.pdf?_tid=e43c9828-6478-11e5-9e8f-00000aacb360&acdnat=1443290789_909ccf88993689b793c0bc1d88373d1d
  29. NF-kB Transcription FactorsKasutatud 27.09.2015. (Inglise)
  30. Alao JP. The regulation of cyclin D1 degradation: roles in cancer development and the potential for therapeutic invention. Molecular Cancer. 2007;6:24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851974/
  31. Hay N, Sonenberg N (2004). Upstream and downstream of mTOR. Genes & Development 18 (16): 1926–1945. http://genesdev.cshlp.org/content/18/16/1926.long
  32. Nigg EA (1995). Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle. Bioessays 17 (6): 471–480. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7575488
  33. Enomoto A, Ping J, Takahasi M. (2006), Girdin, a novel actin-binding protein, and its family of proteins possess versatile functions in the Akt and Wnt signaling pathways. Annals of the New York Academy of Sciences, 1086: 169–184 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1196/annals.1377.016/abstract;jsessionid=F8C21380500497FDC84D66B5561A74B4.f02t01
  34. Lamalice L, Le Boeuf F, Huot J (2007). Endothelial Cell Migration During Angiogenesis. Circulation Research 100 (6): 782–794. http://circres.ahajournals.org/content/100/6/782
  35. Testa J, Tsichlis P. (2005). AKT signaling in normal and malignant cells. Oncogene 24: 7391–7393. http://www.nature.com/onc/journal/v24/n50/full/1209100a.html
  36. Osaki M, Oshimura M, Ito H (2004). The PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis 9 (6): 667–676. http://link.springer.com/article/10.1023%2FB%3AAPPT.0000045801.15585.dd
  37. Simons, Andrean L; Orcutt, Kevin P; Madsen, Joshua M; Scarbrough, Peter M; Spitz, Douglas R. Oxidative Stress in Cancer Biology and Therapy . Humana Press, 2012. 21–46