Pehmete kudede sarkoomid

Kompuutertomograafi pilt diferentseerunud pehmete kudede sarkoomist lapse vasakus kopsus

Pehmete kudede sarkoomid on väga harva esinevad pahaloomulised kasvajad ehk vähkkasvajad, mille hulka kuulub enam kui 50 histoloogilist tüüpi.[1] Sama histoloogilist tüüpi pehmete kudede sarkoomid võivad bioloogiliselt olemuselt ja geneetiliselt taustalt olla väga erinevad, mis raskendab nende ravi.[2] Kõige levinum on liposarkoom, mis moodustab 24% juhul jäsemetes ja 45% juhul kõhukelmetaguses ruumis esinevatest pehmete kudede sarkoomidest.[3]

Pehmete kudede sarkoomid, nagu ka ülejäänud sarkoomid, saavad alguse mesenhümaalse päritoluga rakkudest ja võivad tekkida mistahes anatoomilisse piirkonda.[4] Pehmete kudede sarkoomide hulka liigitatakse pahaloomulised kasvajad, mis koosnevad peamiselt skeletivälisest sidekoest, kuid ka lihas-, närvi- ja vaskulaarkoe ning sünoviaalmembraani rakkudest ja histiotsüütidest.[5]

EpidemioloogiaRedigeeri

Pehmete kudede sarkoomid on väga haruldased vähi vormid. Need moodustavad ligikaudu 1% täiskasvanutel ja 15% lastel esinevatest vähkkasvajatest.[1] Pehme koe sarkoom võib areneda igas vanuses ning anda erinevaid sümptomeid. Sagedasemad on juhtumid, mille korral kasvaja on metastaseerunud – levinud algkoldest eemale teistesse elunditesse ja kudedesse.

NCI ehk Ameerika Ühendriikide Riikliku Vähiinstituudi andmete kohaselt on pehmete kudede sarkoomi diagnoosiga patsientide ellujäämus viis aastat pärast sarkoomi esmast avastamist keskmiselt 50%. Lokaliseeritud ehk algkoldega piirnevate sarkoomide korral elavad vähemalt viis aastat 83% diagnoositutest. Kui kasvaja on tunginud ümbritsevatesse kudedesse, väheneb ellujäämus 54%-ni. Metastaseerunud pehmete kudede sarkoomide puhul on viis aastat pärast esmast diagnoosimist elus vaid 16% patsientidest.[6]

Hinnanguliselt avastatakse Euroopa Liidu riikides igal aastal kokku 27 908 uut sarkoomijuhtu, millest 84% moodustavad pehmete kudede sarkoomid. Pehmete kudede sarkoomide vanusele kohandatud esinemissagedus on Ida-Euroopa riikides 0,0033% ja Põhja-Euroopas 0,0047%.[4] 2002. aastal USA-s läbi viidud statistilise uuringu andmeid ekstrapoleerides ning Eesti rahvaarvule kohandades võib eeldada, et Eestis esineb igal aastal ligikaudu 40 pehmete kudede sarkoomide esmajuhtu.[7]

SümptomidRedigeeri

Enamik sidekoelisi moodustisi ei kujuta endast pahaloomulist kasvajat. Kõikidest sidekoelistest kasvajatest on pahaloomulisi vaid 0,5%.[8] Mõned sümptomid, mis viitavad pehmete kudede sarkoomile, ning millele tuleks tähelepanu pöörata, on:

  • valu, kuna healoomulised sidekoelised moodustised ei ole üldjuhul valulikud;
  • kui moodustis ei ole pindmine ning ulatub sügavamatesse sidekoe kihtidesse, mis ümbritsevaid luid, lihaseid, närve ja veresooni;
  • kui moodustise suurus ületab 5 cm. Healoomulise kasvaja korral on väga ebatavaline, et selle läbimõõt on suurem kui 5 cm;
  • kasvaja suurenemine.

Kui esinevad kõik neli sümptomit, on 86-protsendiline tõenäosus, et tegemist on pehmete kudede pahaloomulise kasvajaga ehk pehmete kudede sarkoomiga.[9]

Haiguse kulgRedigeeri

Haiguse kulg seisneb nii kasvaja massi suurenemises kui ka selle tungimises ümbritsevatesse kudedesse.[10] Enamasti ei kaasne sellega esialgu märgatavaid sümptomeid ning sarkoomi teadvustatakse alles siis, kui see on kasvanud piisavalt suureks. Suurenenud kasvaja võib olla kühmuna läbi naha nähtav, tuntav ja olla valulik. Ühtlasi võib see avaldada survet teistele elunditele, põhjustades valu ning olenevalt kasvaja tüübist ja asukohast ka muid sümptomeid.[1]

Väga harva piirdub arenev kasvaja algkoldega, enamasti tungib kasvajamass teistesse kudedesse ja metastaseerub.[1] Pehmete kudede sarkoomidele on iseloomulik vereringe kaudu kopsudesse levimine. Kasvaja avastamise ajaks on 10%-l patsientidest sarkoom metastaseerunud ning 80%-l juhtudest on metastaasid kopsudes.[11]

Peamised tüübidRedigeeri

FibrosarkoomRedigeeri

Fibrosarkoom on pehmete kudede sarkoom, mis esineb peamiselt sidekoes ning mõjutab enamasti jäsemeid. See kasvaja võib areneda ka armkoes, lihaskoes, närvides, kõõlustes ja luuümbrises. Fibrosarkoom võib tungida ümbritsevatesse kudedesse ja levida vereringe kaudu kopsudesse.[1]

LeiomüosarkoomRedigeeri

Leiomüosarkoom areneb silelihaskoes. Eakatel inimestel võib leiomüosarkoom tekkida veresoonte seintes, emakas ja seedesüsteemis. Lastel esineb see peamiselt vaid seedesüsteemi kudedes. Varajases eas jääb leiomüosarkoom üldjuhul avastamata, sest sümptomid ilmnevad alles murdeeas. Sarkoom on edukalt ravitav, kui kasvaja on võimalik eemaldada koos võimalikult suure hulga ümbritseva terve koega. Juhul kui kasvajarakke on pärast protseduuri alles jäänud, alluvad nad hästi keemia- ja kiiritusravile.[1] Leiomüosarkoomid moodustavad 5–10% pehmete kudede sarkoomidest.[12]

RabdomüosarkoomRedigeeri

Rabdomüosarkoom areneb vöötlihasrakkude eellasrakkudest ning seda leitakse kõige sagedamini jäsemetest, kuid ka pea- ja kaelapiirkonnast ning eritus- ja suguelundkonnast. 85% rabdomüosarkoomidest esineb imikutel, lastel ja teismelistel.[1] Peamiseks riskirühmaks on sünnidefektidega lapsed.[13] Reeglina on tegemist kasvajamassiga, mis levib väga agressiivselt, kuid ei tekita valu ega too kaasa teisi sümptomeid. Seetõttu avastatakse rabdomüosarkoomid alles hilises staadiumis. Kui rabdomüosarkoom areneb nina- või kurgupiirkonnas, võib see põhjustada verejooksusid ja neuroloogilisi kahjustusi. Kui kasvaja tekib silmas, siis põhjustab see nägemishäireid.[1]

LiposarkoomRedigeeri

Liposarkoomid arenevad põhiliselt kõhukelmetagusest rasvkoest, kuigi võivad kehas tekkida rasvkoe piires kõikjale. Tavalised piirkonnad liposarkoomi tekkeks on ka reied ja põlveõndlad.[14] Põhilise riskirühma moodustavad inimesed vanuses 30–60 aastat. See sarkoom esineb sagedamini meeste seas. Põhilisteks sümptomiteks on iiveldus, kaalukaotus, väsimus, valulik turse ja veenilaiendid.[1]

SünoviaalsarkoomRedigeeri

Sünoviaalsarkoom kujuneb sünoovia ehk liigesevõide ja liigesekihnu vahelisest sidekoest ehk sünoviaalmembraanist. Esineb peamiselt meestel.[1] Sünoviaalsarkoom moodustab ligikaudu 8% kõikidest avastatud sarkoomidest.[15] Noorte täiskasvanute ja teismeliste seas moodustavad need koguni 15–20% avastatud sarkoomidest.[16]

AngiosarkoomRedigeeri

Angiosarkoom areneb endoteliaalsetest kudedest, mis moodustavad lümfi- ja veresoonte sisemise voodri. Kuigi tegemist on väga agressiivse ja kiiresti areneva sarkoomiga, mis nõuab kohest ravi, on suremus angiosarkoomi korral väike. Angiosarkoomi teket on seostatud lümfödeemi esinemisega.[1]

NeurofibrosarkoomRedigeeri

Neurofibrosarkoom ehk neurosarkoom on väga haruldane vähkkasvaja, mis üldjuhul areneb närvirakke ümbritsevast sidekoest, ning mõjutab peamiselt perifeerseid närve. See esineb enamasti kõrges eas inimestel ja on meeste seas kaks korda levinum kui naiste seas.[1] Neurofibrosarkoom metastaseerub alles hilises arengujärgus ning levib tihti kopsudesse. Sümptomid ilmnevad alles siis, kui kasvaja on muutunud piisavalt suureks, mille tagajärjel on valulik kühm läbi naha tuntav. Neurofibrosarkoomid moodustavad ligikaudu 5–7% kõikidest avastatud pehmete kudede sarkoomidest.[1]

Seedesüsteemi sidekoeline kasvajaRedigeeri

Erinevalt enamikust seedesüsteemi kasvajatest on seedesüsteemi sidekoeline kasvaja mesenhümaalset päritolu. Sümptomitest võivad esineda valu ja ebamugavustunne kõhupiirkonnas, verejooksud seedesüsteemis, raskused neelamisel[17] ja madal erütrotsüütide tase veres.[18] Kuigi üldjuhul on tegemist lokaliseeritud kasvajaga, esineb juhtumeid, kus sarkoom on levinud näiteks maksa ja kõhukelmesse. Väga haruldased on metastaasid, mis mõjutavad luukude, kopse või rinnakelmet. Enamikul juhtudel ei levi kasvaja lähedalasuvatesse lümfisõlmedesse.[19] Peamiseks riskirühmaks on inimesed vanuses 50–70 aastat.[1]

DermatofibrosarkoomRedigeeri

Dermatofibrosarkoom on väga haruldane kasvaja, mis moodustub peamiselt naha dermise ehk pärisnaha kihi rakkudest. Üldjuhul on tegemist healoomulise kasvajaga: metastaase esineb selle sarkoomi puhul vaid 2–5% juhtudest. Dermatofibrosarkoomid moodustavad 2–6% pehmete kudede sarkoomidest. Esineb enamasti rindkerel, kuid ka jäsemetel ning pea- ja kaelapiirkonnas.[1]

HemangiosarkoomRedigeeri

Hemangiosarkoom on kiiresti kasvav ja väga invasiivne sarkoom, mis esineb peamiselt koertel ja harva ka kassidel. See kasvaja saab alguse veresoonte endoteelist ja jääb reeglina märkamatuks seni, kuni see on kasvanud piisavalt suureks ja metastaseerunud. Tihti on hemangiosarkoomi suurenemise tagajärjeks selle lõhkemine, mis põhjustab ulatusliku verejooksu.[1]

DiagnoosimineRedigeeri

Pehmete kudede sarkoome tuvastatakse peamiselt biopsia, kompuutertomograafia või magnetresonantstomograafia teel. Metastaaside tuvastamiseks kopsudest viiakse läbi ka röntgenuuringuid.[8] Kuna tegemist on haruldaste kasvajatega, esineb nende diagnoosimisel ja klassifitseerimisel raskusi. Täpse diagnoosiga eksitakse ligikaudu 40 protsendil juhtudest.[20]

Kõige levinumaks meetodiks pehmete kudede sarkoomide diagnoosimisel on biopsia ja saadud koeproovide histoloogilised uuringud. Lisaks histoloogiale on kasvajarakkude uurimisel kasutusel ka immunohistokeemilised ja tsütogeneetilised meetodid. Suuremahulised translokatsioonid kromosoomides tuvastatakse fluorestseeruva in-situ hübridisatsiooni (FISH) meetodil. Translokatsioone tuvastatakse ka pöördtranskriptsioonil põhinevate meetoditega.

Viimastel aastatel on pehmete kudede sarkoomide geneetilistest uuringutest saadud suurel hulgal andmeid, mis kergendavad diagnoosimist. Tsütogeneetiliste ja karotüüpimisel põhinevate uuringute käigus on avastatud mitmeid spetsiifilisi kõrvalekaldeid, mida saab diagnoosimisel kasutada.[1]

Normaalsete rakkude arenemise kasvajarakkudeks põhjustavad muutused nende geenide avaldumises, mis osalevad rakutsükli regulatsioonis. Kuna eri tüüpi kasvajatel on erinev tekkemehhanism, on geeniekspressiooni mustri alusel võimalik eristada pehmete kudede sarkoomide histoloogilisi tüüpe.[21][22]

RavimeetodidRedigeeri

Mida varem pehme koe sarkoom avastatakse, seda tõenäolisem on ravi õnnestumine. Kirurgiline ravi on täiskasvanute sarkoomide puhul valikmeetodiks. Rakendatakse ka kiiritus- ja keemiaravi. Enamasti kasutatakse kõiki meetodeid kombineeritult, täpne raviplaan sõltub sarkoomi tüübist, selle staadiumist ja konkreetsest juhtumist.[10]

Kasvaja kirurgiline eemaldamineRedigeeri

Plastilise kirurgia arengu tõttu on jäsemete pehmete kudede sarkoomide korral jäseme amputeerimine jäänud tagaplaanile ja valdavalt on kasutusel jäsemeid säästvad lahendused. Kasvaja eemaldatakse koos võimalikult suure hulga ümbritseva koega, et vältida kasvaja põhimassist eraldunud rakkude organismi jätmist, mis põhjustaksid kasvaja taastumise. Haava sulgemine ja ümbritsevate kudede taastamine võib pärast sarkoomi eemaldamist kujuneda problemaatiliseks, sest enamasti eemaldatakse suur hulk kude, haav tuleb sulgeda pinge all ning tihti on samaaegselt kasutatud ka kiiritusravi.[23]

KiiritusraviRedigeeri

Kirurgilise raviga kombineeritakse tihti kiiritusravi, kuid see võib raskendada haavade paranemist ja operatsioonist taastumist.[8] Kiiritusravi võidakse teha enne opereerimist, opereerimise ajal või pärast seda. Enne opereerimist tehtud kiiritusravi tapab kasvaja põhimassist eraldunud rakud, mis võiksid vastasel juhul operatsiooni käigus ümbritsevatesse kudedesse sattuda. Operatsiooni ajal tehtud kiiritusravi võimaldab kasvajale suunata suuremaid kiiritusdoose, mis muidu kasvajat katva rasvkoe ja nahakihi tõttu võimalik ei oleks.[24] Võrreldes operatsioonieelse kiiritusraviga on pärast operatsiooni võimalik kiiritada suuremat koepiirkonda, mis suurendab tõenäosust, et surmatakse ka üksikud ümbritsevatesse kudedesse tunginud kasvajarakud, mis operatsiooni käigus eemaldamata jäid.[8]

KeemiaraviRedigeeri

Kindlad ja ühtsed tõendid keemiaravi efektiivsusest pehmete kudede sarkoomide puhul puuduvad, kuid tõenäoliselt on sellel positiivne mõju patsientide ellujäämusele ja kasvaja taastumise vältimisele.[25] Ligikaudu 30% eemaldatud kasvajatest taastub lokaalselt, see tõenäosus jääb samaks ka järgnevate operatsioonide puhul.[8]

RiskiteguridRedigeeri

Keskmisest sagedamini on pehmete kudede sarkoome täheldatud inimestel, kes puutuvad pidevalt kokku klorofenoolide ja puidusäilitusvahenditega[26] ning fenoksüülühenditel põhinevate herbitsiididega.[27] Ebatavaliselt sageli diagnoositakse maksa angiosarkoomi inimeste seas, kes töötavad vinüülkloriididega, mis on kasutusel PVC ja muude plastide tootmisel.[28]

Inimese herpesviirus 8 põhjustab Kaposi sarkoomi, mis kujutab endast veresoonte endoteelist arenenud sarkoomi, mis esineb peamiselt näopiirkonnas, seljal, alajäsemetel ja suu limaskestadel. Immuunpuudulikkuse tõttu kaasneb Kaposi sarkoom tihti AIDSiga.[29]

Pehmete kudede sarkoomide tekkega on seotud geneetilised tegurid ja muutused DNA-s. Näiteks sünoviaalsarkoomi puhul esineb peaaegu alati translokatsioon X-kromosoomi ja 18. kromosoomi vahel.[30] Pärilik haigus tüüp-1-neurofibromatoos põhjustab muutusi NF1-geenis, mis oluliselt suurendab neurofibrosarkoomi tekkimise riski. On täheldatud ka 1. kromosoomi lühikese õla deletsioone 50%-l leiomüosarkoomi juhtudest.[31]

Pehmete kudede sarkoomide tekkega on seotud ka mutatsioonid RB1[32], CDKN2A[33] ja P53[34] valkude geenides, mis kujutavad endast tuumori supressorgeene ja onkogeene.

ViitedRedigeeri

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 Rajanya Banerjee, Debasmita Bandopadhyay and V.G. Abilash: Epidemiology, Pathology, Types and Diagnosis of Soft Tissue Sarcoma: a Research Review. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research (2013) Vol 6, Suppl 3.
  2. Joerg Thomas Hartmanna, Sebastian Bauerb: Soft tissue sarcoma. Update on Cancer Therapeutics I (2006) 385–402
  3. Aimee M. Crago, M.D., Ph.D. and Samuel Singer, M.D., FACS: Clinical and Molecular Approaches to Well-differentiated and Dedifferentiated Liposarcoma. Curr Opin Oncol. 2011 July ; 23(4): 373–378.
  4. 4,0 4,1 C.A. Stiller, A. Trama, D. Serraino, S. Rossi, C. Navarro, M.D. Chirlaque, P.G. Casali, The RARECARE Working Group: Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: Report from the RARECARE project. European Journal of Cancer (2013) 49, 684– 695
  5. Dorland's Medical Dictionary: soft tissue sarcoma(Vaadatud: 20. oktoober 2013)
  6. American Cancer Society: Survival by stage of soft tissue sarcoma (17.01.2013) (Vaadatud: 20. oktoober 2013)
  7. Right Diagnosis: Incidence(annual) of Soft Tissue Sarcoma (Vaadatud 20. oktoober 2013)
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Steven Cutts, Ferrero Andrea, Raimondo Piana, Richard Haywood: The management of soft tissue sarcomas. The Surgeon 10 (2012) 25
  9. Johnson CJ, Pynsent PB, Grimer RJ: Clinical features of soft tissue sarcomas. Ann R Coll Surg Engl 2001 May;83(3)
  10. 10,0 10,1 Tartu Ülikooli Kliinikumi hematoloogia-onkoloogia kliinik: pehmete kudede sarkoomid (Vaadatud: 20. oktoober 2013)
  11. Tiessen L, Grimer RJ, Davies AM, Carter SR, Abudu A, Tilman RM: A cost effective strategy for staging soft tissue sarcomas. British Orthopaedic Oncology Society. JBJS 2006;88- B(Supp. II):293
  12. Miettinen M, Lasota J: Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch. Pathol. Lab. Med. (October 2006) 130 (10): 1466–78.
  13. Yang P, Grufferman S, Khoury MJ, Schwartz AG, Kowalski J, Ruymann FB, Maurer HM.: Association of childhood rhabdomyosarcoma with neurofibromatosis type I and birth defects. Genet Epidemiol. 1995;12(5):467-74.
  14. Dei Tos AP: Liposarcoma: new entities and evolving concepts. Ann Diagn Pathol (August 2000) 4 (4): 252–66.
  15. Ferrari A, Collini P.: Synovial Sarcoma: A detailed review. An ESUN article. V9N5 ESUN Copyright © 2012 Liddy Shriver Sarcoma Initiative. Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori Via G. Venezian, 1–20133 Milano MI, Italy 9(5).
  16. Weiss SW, Goldblum J.: Malignant soft tissue tumors of uncertain type. In Weiss SW, Goldblum JR. Enzinger and Weiss's Soft Tissue Tumors. St Louis, Missouri: CV Mosby. pp. 1483–1571.
  17. Omar S Din and Penella J Woll: Treatment of gastrointestinal stromal tumor: focus on imatinib mesylate. Ther Clin Risk Manag. 2008 February; 4(1): 149–162.
  18. Duffaud F, Even C, Ray-Coquard I, Bompas E, Khoa-Huynh T, Salas S, Cassier P, Dufresne A, Bonvalot S, Ducimetiere F, Le Cesne A, Blay JY.: Recombinant erythropoietin for the anaemia of patients with advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (GIST) receiving imatinib: an active agent only in non progressive patients. Clin Sarcoma Res. 2012 Sep 5;2(1):11. doi: 10.1186/2045-3329-2-11.
  19. Hersh MR, Choi J, Garrett C, Clark R: Imaging Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer Control (2005) 12 (2): 111–115
  20. Singer S: New diagnostic modalities in soft tissue sarcoma. Semin Surg Oncol. 1999 Jul-Aug;17(1):11–22.
  21. Baird K, Davis S, Antonescu CR, Harper UL, Walker RL, Chen Y, Glatfelter AA, Duray PH, Meltzer PS: Gene expression profiling of human sarcomas: insights into sarcoma biology. Cancer Res 2005, 65:9226–9235.
  22. West RB, Rijn M van de: The role of microarray technologies in the study of soft tissue tumours. Histopathology 2006, 48:22–31.
  23. Barwick WJ, Goldberg JA, Scully, et al.: Vascularised tissue transfers to adjuvant radiation therapy in primary soft tissue sarcoma of the extremity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1112e6.
  24. Willet CG, Czito BG, Tyler DS.: Intra-operative radiation therapy. J Clin Oncol 2007;25:971e7.
  25. Frustaci S, et al.: Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial. J Clin Oncol 2001;19(5): 1238e47.
  26. Hoppin JA, Tolbert PE, Herrick RF, Freedman DS, Ragsdale BD, Horvat KR, Brann EA.: Occupational chlorophenol exposure and soft tissue sarcoma risk among men aged 30–60 years. Am J Epidemiol. 1998 Oct 1;148(7):693–703.
  27. Lynge E.: Cancer in phenoxy herbicide manufacturing workers in Denmark, 1947–87–an update. Cancer Causes Control. 1993 May;4(3):261-72.
  28. Falk H.: Vinyl chloride-induced hepatic angiosarcoma. Princess Takamatsu Symp. 1987;18:39–46.
  29. Mahnaz Fatahzadeh: Kaposi sarcoma: review and medical management update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod Vol. 113 No. 1 January 2012.
  30. K. Nagao, H. Ito, and H. Yoshida: Chromosomal translocation t(X;18) in human synovial sarcomas analyzed by fluorescence in situ hybridization using paraffin-embedded tissue. Am J Pathol. 1996 February; 148(2): 601–609.
  31. Dodd RD, Mito JK, Eward WC, Chitalia R, Sachdeva M, Ma Y, Barretina J, Dodd L, Kirsch DG.: NF1 Deletion Generates Multiple Subtypes of Soft-Tissue Sarcoma That Respond to MEK Inhibition. Mol Cancer Ther. 2013 Sep;12(9):1906–17. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0189. Epub 2013 Jul 15.
  32. Stratton MR, Moss S, Warren W, Patterson H, Clark J, Fisher C, Fletcher CD, Ball A, Thomas M, Gusterson BA, et al.: Mutation of the p53 gene in human soft tissue sarcomas: association with abnormalities of the RB1 gene. Oncogene 1990 Sep;5(9):1297-301.
  33. Schneider-Stock R, Walter H, Haeckel C, Radig K, Rys J, Roessner A.: Gene alterations at the CDKN2A (p16/MTS1) locus in soft tissue tumors. Int J Oncol 1998 Aug;13(2):325-9.
  34. Helge Taubert, Axel Meye,'and Peter Würl: Soft Tissue Sarcomas and p53 Mutations. Molecular Medicine 4: 365–372, 1998