Kinoloonid

Kinoloonide põhistruktuur: sinine radikaal on enamasti piperasiin; kui ühendis on fluori aatom (punane), siis on see fluorokinoloon

Kinoloonid on rühm sünteetilisi laiatoimelisi antibiootikume.[1][2] Esimene kinoloon oli nalidikshape, mille kasutamist alustati 1962. aastal inimese kuseteede infektsioonide raviks.[3] Nalidikshappe avastas klorokiini sünteesimisel tekkinud destillaadi lisandina George Lesher koos oma kolleegidega.[4] Kinoloonid takistavad bakteriaalse DNA lahtikeerdumist ja replitseerumist.[5] Enamik kinoloone, mida kasutatakse meditsiinis, kuulub fluorokinoloonide alamklassi, mille ühendite kinoliintuumal on enamasti 6C või 7C positsioonis fluori aatom.

Fluorokinoloonid muutuvad meditsiinis aina populaarsemaks, sest bakterite antibiootikumiresistentsus välistab teiste ühendite kasutamise. Üks kinoloonide häid omadusi on võime tappa baktereid kiiresti, kuid see omadus ei ole kõigil kinoloonide derivaatidel ühesugune.

Kasutamine meditsiinisRedigeeri

Fluorokinoloonid on laiatoimelised antibiootikumid (efektiivsed nii gramnegatiivsete kui ka grampositiivsete bakterite puhul), millel on tähtis roll tõsiste bakteriaalsete infektsioonide, eelkõige haiglakeskkonnas saadud infektsioonide ravis, kui patogeenil on tekkinud resistentsus kitsatoimeliste antibakteriaalsete ühendite suhtes.[6]

Kuna laia toimespektriga antibiootikumide kasutamine suurendab mitmete ravimite resistentsuse levikut ja Clostridium difficile nakkuste väljakujunemist, on Ameerika Nakkushaiguste Selts, Rindkerehaiguste Selts ja muud erialaorganisatsioonid soovitanud vähendada fluorokinoloonide ja teiste laia toimespektriga antibiootikumide kasutamist kergemate infektsioonide ja selliste haigestumiste korral, millel ei esine resistentsust mitmete ravimite vastu. Ameerika Rindkerehaiguste Selts on kopsupõletiku ravijuhistes kirjeldanud täpselt fluorokinoloonide kasutamise kriteeriumeid. Selts soovitab fluorokinoloone mitte kasutada esimese ravivalikuna tavalise kopsupõletiku puhul, selle asemel on soovitatud makroliide või doksütsükliine. Ravimiresistentse Streptococcus pneumoniae puhul soovitatakse fluorokinoloone kasutada ambulatoorseks kopsupõletiku raviks ainult juhul, kui teised antibiootikumid ei toimi või nendel juhtudel, kus esineb multiresistentne tüvi.[7]

Fluorokinoloone kasutatakse tihti kuse-suguelundite infektsioonide ravimiseks, eriti haiglakeskkonnast saadud nakkuste puhul. Tavakeskkonnast saadud infektsioonide korral soovitatakse neid kasutada ainult siis, kui esineb multiresistentsuse oht või kui teised antibiootikumid ei ole tulemust andnud. Tõsise akuutse neeruvaagnapõletiku (püelonefriidi) või bakteriaalse eesnäärmepõletiku (prostatiidi) korral, mis eeldavad haiglaravi, on fluorokinoloone soovitatud esmase ravivahendina.[8]

Kuna sirprakulise aneemiaga patsientidel on Salmonella-infektsioonide puhul suurenenud osteomüeliidi risk, on fluorokinoloonid eelistatuimad ravimid, sest need suudavad erinevalt tetratsükliinidest tungida luukoe sisse seda kahjustamata.

Antibiootikumide väärkasutamine ja antibiootikumiresistentsusRedigeeri

Resistentsus kinoloonide vastu võib kujuneda ravikuuri ajal väga kiirelt. Kuna antibiootikumide kasutamist on vähe reguleeritud, on resistentsus muutunud suureks probleemiks. Paljud patogeenid, nende seas Staphylococcus aureus, enterokokid ja Streptococcus pyogenes, on tänapäeval sageli antibiootikumiresistentsed.[9] Kinoloone kasutatakse ulatuslikult, eriti Euroopas.[10]

Fluorokinoloone on soovitatud kasutada ainult nendel patsientidel, kes on tõsiselt haigestunud ning vajavad haiglaravi.[11]

Aastatel 1995–2002 sagenes Ameerika Ühendriikides fluorokinoloonide kasutamine erakorralises meditsiinis kolm korda ning ohutumate alternatiivide, nagu makroliidide kasutus vähenes oluliselt.[12] Fluorokinoloonid olid 2002. aastal kõige tavalisemad antibiootikumid, mida arstid täiskasvanutele määrasid. Peaaegu pool (42%) fluorokinoloonide retseptidest kirjutati välja keskkõrvapõletiku, akuutse kopsupõletiku ning ülemiste hingamisteede haiguste korral, mille puhul ei ole antibiootikumid FDA juhiste järgi näidustatud.[13] Lisaks kirjutatakse neid sageli välja viirushaiguste raviks.

Hiljutise uuringu kohaselt kahes ülikooli haiglas on fluorokinoloonide ravi erakorralises meditsiinis 99% puhkudest valesti määratud. Sajast uuritavast patsiendist 81 said fluorokinoloone väära näidustusega. Nendest juhtumitest 43 (53%) puhul sobis esmaseks raviks paremini muu aine, 27 (33%) juhtumil ei olnud tõendeid bakteriaalsest infektsioonist ning 11 (14%) juhtumil oli selline ravi küsitav. 19 patsiendist, kellele fluorokinoloonide ravi sobis, määrati vaid ühele õige doos ning ravikuuri pikkus.[14]

On teada kolme erinevat kinoloonidevastase resistentsuse mehhanismi. Bakteritel võivad ravimit rakust aktiivselt välja pumbata.[15] Gramnegatiivsetes bakterites toodavad plasmiidsed resistentsusgeenid valke, mis seonduvad DNA güraasiga, kaitstes seda kinoloonide eest. Mutatsioonid DNA güraasi või topoisomeraas IV võtmestruktuurides võivad vähendada nende afiinsust kinoloonide suhtes ja nõrgendada seeläbi ravimi toimet.[16]

ToimemehhanismRedigeeri

 
Kinolooni mehhanismi skeem, kus sihtmärgiks on güraas. (a) Güraasi seondumine DNA külge. (b) Kinoloon-güraas-DNA kompleksi teke, mis kiiresti piirab DNA replikatsiooni. (b1) Näitab kinoliini sidumist güraas-DNA kompleksile enne DNA hargnemist. (b2) Seondumine pärast DNA hargnemist. (c) Replikatsiooni inhibeerimine indutseerib SOS-vastuse ja raku filamenteerumise. (d) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis vajab valgusünteesi aeroobsetes tingimustes. (e) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis vajab valgusünteesi, aga mitteaeroobsetes tingimustes. (f) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis ei vaja valgusünteesi. (g) DNA hävimist saab näidata SDS abil. Küsimärgid näitavad, et ei ole kindlalt teada, kas toimub aeglane rakusurm ja mis juhtub DNAga.

Fluorokinoloonid blokeerivad topoisomeraas II (DNA güraasi) ligaasi domeeni, jättes kaks nukleaasi domeeni terveks. Selline modifikatsioon viib DNA fragmentatsioonini, kuna kaks nukleaasi domeeni on funktsionaalsed ja güraas jätkab rakus pidevalt tööd. Enamik aineid, mis on selle ensüümi suhtes aktiivsed, sisaldavad aromaatseid ühendeid C7 positsioonis.[17]

Fluorokinoloonid sisenevad kergesti rakku poriinide kaudu, mistõttu kasutatakse neid tihti intratsellulaarsete patogeenide, nagu Legionella pneumohila ja Mycoplasma pnemoniae raviks. Paljude gramnegatiivsete bakterite puhul on sihtmärgiks DNA güraas, grampositiivsetel aga topoisomeraas IV.

On avastatud, et mõned kinoloonid inhibeerivad mitokondriaalse DNA sünteesi, kuna ka mitokondrites on olemas topoisomeraas II.[18]

Toksilisuse mehhanismRedigeeri

Florokinoloonide toksilisus on tingitud nende toimest mitmetele retseptoritele, nagu GABAa retseptorkompleksi blokeerimine kesknärvisüsteemis, mis põhjustab eksitotoksilisi tagajärgi.[19] Samuti on toksilisus seotud oksüdatiivse stressiga.[20]

AjaluguRedigeeri

Nalidikshapet peetakse kõikide kinoonide eelkäijaks, kaasa arvatud teine, kolmas ja neljas põlvkond, mida tuntakse fluorokinoloonidena. Esimene generatsioon hõlmas ka teisi kinoloonravimeid, nagu pipemiidhape, oksoliinhape ja tsinotaksiin, mis sünteesiti 1970. aastatel, kuid need olid vaid nalidikshappe väheefektiivsed derivaadid.[21] Enamasti on nalidikshapet peetud esimeseks kinoloonravimiks. Mõned teadlased väidavad, et malaariaravim klorokiin oli esimene kinoloon, sest sellest sünteesiti nalidikshape. Nalidikshappe avastamisest 1962. aastal on sünteesitud enam kui 10 000 patenteeritud analoogi, aga väheseid neist kasutatakse meditsiinis.

PõlvkonnadRedigeeri

Teadlased jagavad kinoloone nende antibakteriaalse spektrumi alusel põlvkondadeks.[22][23] Varasemate põlvkondade ained on üldiselt kitsatoimelisemad, kuigi ei ole loodud kindlat standardit, mille järgi ravimeid põlvkondadesse jagada. Ainus kindel põhimõte on mittefluoriniseeritud kinoloonide grupeerimine esimesse põlvkonda.

Esimene generatsioon on tänapäeval meditsiinis harvakasutatav. Nalidikshape lisati 1998. aastal kartsinogeenina OEHHA Prop 65 nimekirja.

Mõned teise, kolmanda ja neljanda generatsiooni ravimid on kasutuselt kõrvaldatud, sest need on põhjustanud tõsist toksilisust või sest nende tootmine on peatatud. Ravimid, mida tänapäeval kõige enam välja kirjutatakse, on moksifloksatsiin, tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin ja nende ekvivalendid.

Allpool toodud preparaatide nimestikus on paksus kirjas märgitud need ravimid, mis on müügil Eesti apteegivõrgus.

Esimene põlvkondRedigeeri

Kasutatakse kuseteede komplitseerimata infektsioonide raviks. Mõjuvad gramnegatiivsetele organismidele (kuid mitte Pseudomonas'e liikidele).[24]

Teine põlvkondRedigeeri

Teine generatsioon jagatakse mõnikord 1. ja 2. klassiks.[26] Kasutatakse komplitseeritud ja komplitseerimata kuseteede infektsioonide, püelonefriidi, suguhaiguste, eesnäärmepõletiku ning naha ja pehmete kudede infektsioonide raviks. Avaldavad mõju gramnegatiivsetele organismidele (kaasa arvatud Pseudomonas'e liigid), grampositiivsetele organismidele (sh Staphylococcus aureus, aga mitte Streptococcus pneumoniae ja mõned ebatüüpilised patogeenid):[24]

Kolmas põlvkondRedigeeri

Kasutatakse kroonilise bronhiidi süvenemise ja nakkusliku kopsupõletiku raviks. Mõjub samadele bakteritele nagu teisel generatsioonil, lisaks laienendatud toime grampositiivsetele organismidele (Streptococcus pneumoniae ja ebatüüpilistele patogeenidele):[24]

Neljas põlvkondRedigeeri

Neljas generatsioon fluorokinoloone toimivad topoisomeraas IV-le ja DNA güraasile.[30] Niisugune kaksiktoime takistab resistentsuse väljakujunemist.

Vaata kaRedigeeri

ViitedRedigeeri

  1. Andersson, MI, MacGowan, AP. Development of the quinolones. J. Antimicrob. Chemother. (2003) 51, Suppl. S1, 1–11 DOI: 10.1093/jac/dkg212.
  2. Ivanov DV, Budanov SV (2006). "[Ciprofloxacin and antibacterial therapy of respiratory tract infections]". Antibiot. Khimioter. (Russian keeles) 51 (5): 29–37. PMID 17310788. 
  3. sanofi-aventis U.S. LLC (September 2008). "NegGram Caplets (nalidixic acid, USP)" (PDF). USA: FDA. 
  4. Wentland MP: In memoriam: George Y. Lesher, Ph.D., in Hooper DC, Wolfson JS (eds): Quinolone antimicrobial agents, ed 2., Washington DC, American Society for Microbiology : XIII – XIV, 1993.
  5. Hooper, DC. (2001). "Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance" (PDF). Emerg Infect Dis 7 (2): 337–41. PMC 2631735. PMID 11294736. doi:10.3201/eid0702.010239. 
  6. "Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 171 (4): 388–416. Veebruar 2005. PMID 15699079. doi:10.1164/rccm.200405-644ST. 
  7. MacDougall C, Guglielmo BJ, Maselli J, Gonzales R (Märts 2005). "Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care". Emerging Infect. Dis. 11 (3): 380–4. PMC 3298265. PMID 15757551. doi:10.3201/eid1103.040819. 
  8. Liu, H.; Mulholland, SG. (Juuli 2005). "Appropriate antibiotic treatment of genitourinary infections in hospitalized patients". Am J Med. 118 Suppl 7A (7): 14S–20S. PMID 15993673. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.009. 
  9. M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
  10. Nelson, JM.; Chiller, TM.; Powers, JH.; Angulo, FJ. (Aprill 2007). "Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story" (PDF). Clin Infect Dis 44 (7): 977–80. PMID 17342653. doi:10.1086/512369. 
  11. Jim Hoover, for Bayer Corporation, Alaska Pharmacy and Therapeutics Committee 19 March 2004
  12. MacDougall C, Guglielmo BJ, Maselli J, Gonzales R (Märts 2005). "Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care". Emerging Infect. Dis. 11 (3): 380–4. PMC 3298265. PMID 15757551. doi:10.3201/eid1103.040819. 
  13. Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, Stafford RS (Märts 2005). "Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002". The American Journal of Medicine 118 (3): 259–68. PMID 15745724. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. 
  14. Lautenbach E, Larosa LA, Kasbekar N, Peng HP, Maniglia RJ, Fishman NO (Märts 2003). "Fluoroquinolone utilization in the emergency departments of academic medical centers: prevalence of, and risk factors for, inappropriate use". Arch. Intern. Med. 163 (5): 601–5. PMID 12622607. doi:10.1001/archinte.163.5.601. 
  15. Morita Y, Kodama K, Shiota S, Mine T, Kataoka A, Mizushima T, Tsuchiya T (Juuli 1998). "NorM, a Putative Multidrug Efflux Protein, of Vibrio parahaemolyticus and Its Homolog in Escherichia coli". Antimicrob. Agents Chemother. 42 (7): 1778–82. PMC 105682. PMID 9661020. 
  16. Ruiz, J. "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection.". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51: 1109–1117 – PubMed vahendusel. 
  17. Elsea, Sarah H.; Osheroff, Neil; Nitiss, John L. "Cytotoxicity of Quinolones toward Eukaryotic Cells". The Journal of Biological Chemistry 267: 13150–13153. 
  18. Hangas, A; Aasumets, K; Kekäläinen, NJ; Paloheinä, M; Pohjoismäki, JL; Gehold, JM; Goffart, S. "Ciprofloxacin impairs mitochondrial DNA replication initiation through inhibition of Topoisomerase 2.". Nucleic Acids Research. 
  19. De Sarro, Angela; De Sarro, Giovambattista. "Adverse Reactions to Fluoroquinolones. An Overview on Mechanistic Aspects". Current Medicinal Chemistry 8: 371–384. 
  20. Talla, V; Veerareddy, PR. "Oxidative Stress Induced by Fluoroquinolones on Treatment for Complicated Urinary Tract Infections in Indian Patients". Journal of Young Pharmacists 3: 304–309 – PubMed vahendusel. 
  21. Norris, S; Mandell, GL (1988). "The quinolones: history and overview". The quinolones: history and overview. San Diego: Academic Press Inc. lk 1–22. 
  22. Ball P (2000). "Quinolone generations: natural history or natural selection?". J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl T1 (Supplement 3): 17–24. PMID 10997595. 
  23. "New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics – May 1, 2000 – American Academy of Family Physicians". 
  24. 24,0 24,1 24,2 "New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics Review – May, 2000 – American Family Physician". 
  25. 25,0 25,1 25,2 25,3 25,4 25,5 25,6 25,7 25,8 "Quinolones: A Comprehensive Review – February 1, 2002 – American Family Physician". 
  26. Oliphant CM, Green GM (Veebruar 2002). "Quinolones: a comprehensive review". Am Fam Physician 65 (3): 455–64. PMID 11858629. 
  27. 27,0 27,1 27,2 Paul G. Ambrose; Robert C. Owens, Jr (1. märts 2000). "Clinical Usefulness Of Quinolones". Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine (Medscape). 
  28. The European Medicines Agency (24. juuli 2008). "EMEA Restricts Use of Oral Norfloxacin Drugs in UTIs". Doctor's Guide. 
  29. Paul G. Ambrose; Robert C. Owens, Jr (1. märts 2000). "New Antibiotics in Pulmonary and Critical Care Medicine: Classification Of Quinolones By Generation". USA: Medscape. 
  30. Gupta (2009). Clinical Ophthalmology: Contemporary Perspectives, 9/e. Elsevier India. lk 112–. ISBN 978-81-312-1680-4. 
  31. Schmid, Randolph E. (1. mai 2006). "Drug Company Taking Tequin Off Market". Associated Press. Originaali arhiivikoopia seisuga 25.11.2007. Vaadatud 1. mai 2006.  [katkine viide]
Viitamistõrge: <references>-siltide vahel olevat <ref>-silti nimega "CHr7Q" ei kasutata eelnevas tekstis.