Asapeptiidid

(Ümber suunatud leheküljelt Asa-peptiidid)

Asapeptiidid on peptiidid, milles ühe või mitme aminohappejäägi alfasüsinik on asendatud lämmastikuga.

EhitusRedigeeri

Asapeptiidides on ühe või mitme peptiidi koosseisu kuuluva aminohappejäägi α-süsinik asendatud lämmastikuaatomiga, kuuludes nõnda peptiidianaloogide ehk peptidomimeetikute klassi. Sellise asenduse korral asendub pöörduv alfa-C–C(O) side jäiga alfa-N–C(O) sidemega, seades teatud konformatsioonilised piirangud, mistõttu peptiid paindub umbes asaaminohappejäägi võrra lineaarsest struktuurist eemale. Samuti elimineerib see kiraalsuse alfapositsioonil ja vähendab karbonüülrühma elektrofiilsust, muutes nõnda alfapositsiooni geomeetria tetraeedrilisest trigonaalseks (ehk planaarseks, akiraalseks) ja tekitades beetapöörde. Asapeptiidide beetapöördeid on demonstreeritud nii röntgenkristallograafias[1][2][3] ja spektroskoopias[4][5] kui ka arvutipõhise modelleerimise teel.[6][7][8] Algsest peptiidist erineva konformatsiooni tõttu on asapeptiidide näol tegemist uute keemiliste ja bioloogiliste omadustega ühenditega.[9]

OmadusedRedigeeri

Alfasüsiniku asendamine lämmastikuga peptiidi koosseisu kuuluvas aminohappejäägis põhjustab struktuuriliste ja füüsikaliste omaduste muutust. Asapeptiidside on tunduvalt vastupidavam keemilisele ja ensümaatilisele degradatsioonile – seega suurendab asaasendus metaboolset vastupidavust.[10] See on nii seetõttu, et karbonüülne süsinik asaasendatud peptiidis on vähem elektrofiilne kui seesama karbonüülne süsinik tavapeptiidi ahelas. Stabiilsust parendab ka asjaolu, et asaasenduse juures olevate peptiidsidemete kahetahulised nurgad on konformatsioonis piiratud, mis suurendab ahela jäikust.[11]

Asaasendatud peptiidside suurendab ja pikendab ka peptiidi keemilist aktiivsust ja selektiivsust: asendusest tingitud konformatsioonilised muutused seavad eelistusse beetapöörde, mis omab vähest mõju asapeptiidide sidumisefektiivsusele erinevate sidumisaladega proteiinide suhtes.[12] Nende omaduste tõttu leiavad asapeptiidid järjest rohkem kasutust meditsiinilises keemias retseptorligandidena, ensüüminhibiitoritena, ravimitena, proovivõtturitena ja ka kontrastainetena.[10]

AjaluguRedigeeri

Asapeptiidid on kaua olnud meditsiinilises keemias suunanäitajateks näiteks retseptorligandide loomisel ja ensüümide inhibiitoritena, aga ka kliiniliselt tõestatud ravimitena. Samuti on neid kasutatud bioloogiliselt aktiivsete peptiidide konformatsiooni uurimiseks.[10] H. J. Hessi ja kaasautorite 1963. aastal avaldatud artiklit bioloogiliselt aktiivsete asapeptiidide kohta loetakse üheks esimestest uurimustest, mis on asapeptiidide kohta tehtud.[13]

Hessi artiklist innustatuina prooviti leida mehhanismi asapeptiidide sünteesimiseks. Läbimurdeks oli efektiivse metoodika avastus: tahkefaasiline süntees. See avastus võimaldas uusi asapeptiidide kasutusvõimalusi kontrastainete ja proteaaside aktiivsuse mõõtmisel proovivõtturitena.[10]

SünteesRedigeeri

Asapeptiidide süntees kombineerib sageli hüdrasiinikeemiat ja peptiidisünteesi, et asendada alfasüsiniku aatom lämmastikuaatomi vastu ühes või mitmes peptiidjärjestusse kuuluvas aminohappejäägis.[10] Asaaminohapete peptiidahelasse viimiseks kasutatakse peamiselt kahte meetodit:[14]

  1. Peptiid seotakse tahkele kandjale ja selle vaba N-terminus muudetakse aktiivseks isotsüanaadiks. Seejärel viiakse läbi reaktsioon tahkel kandjal oleva aktiveeritud peptiidi ja soovitud asaaminohappe prekursori vahel. Prekursoriks on tihtipeale hüdrasiin.
  2. Esmalt valmistatakse asaaminohappe prekursori ja trifosgeeni vahelises reaktsioonis hüdrasiinse prekursori kloroatsüülderivaat. Moodustuv derivaat reageerib edasi peptiidi N-terminusega, lisades asaaminohappe peptiidahelasse. [14]

Asapeptiidide sünteesis taotletakse sarnaselt tavalise peptiidisünteesiga kõrget saagist. Reaktsioonisaagis sõltub peamiselt kasutatava aktivaatori struktuurist. Kasutades näiteks oxyma-põhiseid aktivaatoreid, on asapeptiidi moodustumise reaktsiooniaeg ligi 30 korda pikem kui tavalise peptiidisünteesi puhul. Seetõttu on asapeptiidisünteesiks tarvis uusi aktivaatoreid, mis suurendaksid aktiveeritud aminohappe reaktsioonivõimelisust ja tingiksid asapeptiidsideme tekkes semikarbasiidse osa efektiivse atsüleerimise.[11]

Asapeptiidide rakendusedRedigeeri

OmadusedRedigeeri

Bioloogiliselt aktiivsed peptiidid on ravimikandidaatidena ideaalsed, kuna nad on bioühilduvad ja teatud sihtobjektide suhtes spetsiifilised. Nende rakendamine on aga piiratud, kuna nad lagunevad organismis kiiresti.[15][16] Seega on üheks ravimitööstuse väljakutsetest peptiidide stabiilsust suurendavate modifikatsioonide leidmine, mis ei mõjutaks oluliselt peptiidide teisi omadusi. Üheks peptiidide stabiilsuse suurendamise võimaluseks on aminohappejäägis alfasüsiniku aatomite asendamine lämmastikuaatomitega, saades asapeptiidid. Sellise peptidomimeetilise modifikatsiooni eeliseks on see, et toimuv asendus on peaaegu isosteeriline.[11] Kuna asapeptiidid on ensümaatilisele hüdrolüüsile vastupidavamad kui tavalised peptiidid, on neil ravimitööstuses potentsiaalseid kasutusviise.[9]

Asapeptiidid ensüüminhibiitoritenaRedigeeri

Proteaasid on ensüümid, mis katalüüsivad proteiinide lõhustumist väiksemateks polüpeptiidideks või aminohapeteks. Asapeptiide kasutatakse erinevate proteaaside, nagu näiteks seriini ja tsüsteiini proteaaside[17][18], inimese neutrofiilide proteaaside[19][20], A-hepatiidi viiruse 3C ja C-viiruse NS3 seriini proteaaside[21][22] ja ka HIVi proteaaside[23][24] inhibiitoritena.[10]

Asapeptiidid seriini ja tsüsteiini proteaaside inhibiitoritenaRedigeeri

Seriini ja tsüsteiini proteaasid on seotud nakkuslike ja pahaloomuliste haiguste arenguga inimestel. Proteaasid kasutavad aktiivset nukleofiili ning tiooli ja alkoholi, et hüdrolüüsida peptiidside.[25] Asapeptiidid, millel on elektrofiilne osa, toimivad nende proteaaside inhibiitoritena.[9]

Eri proteaaside inhibeerimisel on tähtis roll. Näiteks trombiinil, mis on üks seriini proteaasidest, on keskne roll vere hüübimisel, lõhustades fibrinogeeni mittelahustuvaks fibriiniks.[26] Ilma vastavate inhibiitoriteta võib reguleerimata trombiin viia tromboosini, põhjustades südametöö peatumist ja sageli ka südamerabandust, mida tingib arteriaalsete vereklompide moodustumine.[10] Tsüsteiini proteaasid on elutähtsal kohal mitmesuguste elusorganismide füsioloogias[27], seetõttu on need jaotatud kahte klanni. Esimene, papaiini klann, sisaldab ensüüme nagu kalpaiinid, katepsiinid ja papaiinid, mis on seotud kasvajate sissetungiga organismi[28], artriidi ehk liigesepõletiku esinemisega[29] ja parasitaarsete infektsioonidega.[30] Teine klann sisaldab selliseid ensüüme nagu kaspaasid, legumaiinid, gingipaiinid, klostripaiinid ja separaasid. Kaspaasid on põletike ja apoptoosi ehk programmeeritud rakusurma vahendajateks.[31] Apoptoosiresistentsus on vähirakkude tekkimise võtmefaktoriks, ülemäärane neuronite apoptoos viib aga erinevate haigusseisundite, nagu amüotroofilise lateraalskleroosi ja seljalihaste atroofia, aga ka Alzheimeri, Huntigtoni ja Parkinsoni tõve tekkeni.[32] Klostripaiin on seotud bakteriaalsete infektsioonidega[33], gingipaiin põhjustab koekahjustusi periodontiidi korral[34] ja legumaiini üleküllust seostatakse rinna-, käärsoole- ja eesnäärmevähiga.[35] Seriini ja tsüsteiini proteaasid on seega võimalikud ravisihtmärgid ning ravimiarenduses tegeldakse nendele proteaasidele selektiivsete inhibiitorite sünteesiga.[10]

ViitedRedigeeri

  1. C. Abbas, G. Pickaert, C. Didierjean, B. J. Gregoire and R. Vanderesse, Tetrahedron Lett. 50, 4158, (2009).
  2. F. Andre, G. Boussard, D. Bayeul, C. Didierjean, A. Aubry and M. Marraud, J. Pept. Res. 49, 556, (1997).
  3. C. Didierjean, D. V. Del, E. Benedetti, A. Aubry, M. Zouikri, M. Marraud and G. Boussard, J. Pept. Res. 50, 451, (1997).
  4. F. Andre, A. Vicherat, G. U. Y. Boussard, A. Aubry and M. Marraud, J. Pept. Res. 50, 372, (1997).
  5. D. Sabatino, C. Proulx, S. Klocek, C. B. Bourguet, D. Boeglin, H. Ong and W. D. Lubell, Org. Lett. 11, 3650, (2009).
  6. H. J. Lee, J. W. Song, Y. S. Choi, H. M. Park and K. B. Lee, J. Am. Chem. Soc. 124, 11881, (2002).
  7. M. Thormann and H. J. Hofmann, THEOCHEM. 469, 63, (1999).
  8. H. J. Lee, H. J. Jung, J. H. Kim, H. M. Park and K. B. Lee, Chem. Phys. 294, 201, (2003).
  9. 9,0 9,1 9,2 I. Avan, C. D. Hall and A. R.Katritzky, Chem. Soc. Rev. 43, 3575-3594, (2014).
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 C. Proulx, D. Sabatino, R. Hopewell, J. Spiegel, Y. G. Ramos and W. D. Lubell, Future Med. Chem. 3(9), 1139–1164, (2011).
  11. 11,0 11,1 11,2 M. Arujõe, A. Ploom, A. Mastitski and J. Järv, Tetrahedron Letters, 58, 3421–3425, (2017).
  12. G. A. G. Sulyok, C. Gibson, S. L. Goodman, G. Hölzemann, M. Wiesner and H. Kessler, J. Med. Chem. 44(12), 1938–1950, (2001).
  13. H. J. Hess, W. T. Moreland and G. D. Laubach, JACS. 85, 4040–4041, (1963).
  14. 14,0 14,1 D. Boeglin and W. D. Lubell, J. Comb. Chem. 7(6), 864–878, (2005).
  15. L. Pollaro and C. Heinis, Med Chem Commun. 1, 319–324., (2010).
  16. Y. Tal-Gan, N. S. Freeman, S. Klein, A. Levitzki and C. Gilon, Chem. Biol. Drug Des. 78, 887–892, (2011).
  17. R. Löser, M. Frizler, K. Schilling and M. Gütschow, Angew. Chem. Int. Ed. 47, 4331–4334, (2008).
  18. M. Frizler, F. Lohr, N. Furtmann, J. Kläs and M. Gütschow, J. Med. Chem. 54(1), 396–400, (2011).
  19. I. A. Ahn, S. Woong Kim and S. Ro, Mol. Divers. 4(1), 23–24, (1998).
  20. K. E. James, J. L. Asgian, Z. Z. Li et al., J. Med. Chem. 47(6), 1553–1574, (2004).
  21. A. Ovat, F. Muindi, C. Fagan et al., J. Med. Chem. 52(22), 7192–7210, (2009).
  22. O. D. Ekici, Z. Z. Li, A. J. Campbell et al., J. Med. Chem. 49(19), 5728–5749, (2004).
  23. K. B. Sexton, D. Kato, A. B. Berger, M. Fonovic, S. H. L. Verhelst and M. Bogyo, Cell Death Diff. 14(4), 727–732, (2007).
  24. O. D. Ekici, M. G. Gotz, K. E. James et al., J. Med. Chem. 47(8), 1889–1892, (2004).
  25. J. J. Perona and C. S. Craik, Protein Sci. 4(3), 337–360, (1995).
  26. R. L. Lundblad, R. A. Bradshaw, D. Gabriel, T. L. Ortel, J. Lawson and K. G. Mann, Thromb. Haemost. 91(5), 851–860, (2004).
  27. M. Sajid and J. H. McKerrow, Mol. Biochem. Parasit. 120(1), 1–21, (2002).
  28. J. A. Joyce, A. Baruch, J. Chehade et al., Cancer Cell, 5(5), 443–453, (2004).
  29. Y. Iwata, J. S. Mort, H. Tateishi and E. R. Lee, Arthritis Rheum. 40(3), 499– 509, (1997).
  30. F. Lacaille, J. Kaleta and D. Bromme, Chem. Rev. 102(12), 4459–4488, (2002).
  31. J. B. Denault and G. S. Salvesen, Chem. Rev. 102(12), 4489–4500, (2002).
  32. J. Bilsland and S. Harper, Curr. Opin. Investig. Drugs. 3(12), 1745–1752, (2002).
  33. W. M. Mitchell and W. F. Harrington, Methods Enzymol. 19, 635–642, (1970).
  34. J. W. Smalley, A. J. Birss, H. M. Kay, A. S. McKee and P. D. Marsh, Oral Microbiol. Immunol. 4(3), 178–181, (1989).
  35. C. Liu, C. Z. Sun, H. N. Huang, K. Janda and T. Edgington, Cancer Res. 63(11), 2957–2964, (2003).