18. sajandi keskel paiknes Syracuse'i alal [[Onondaga järv]] järvee ääres [[Irokeesid|Irokeesi]] hõimuliidu keskus. Esimesed eurooplased, [[jesuiidiid|jesuiidi]] misjonärid, saabusid sellesse piirkonda [[17. sajand]]il, kuid nende mõju jäi väikeseks. Eurooplased hakkasid Onondagaonondaga indiaanlaste maid endale haarama pärast [[1775]]–[[1783]] toimunud [[Ameerika iseseisvussõda]]. Syracuse'i linn tekkis järk-järgult 19. sajandi esimestel kümnenditel seoses soolatööstusega lähedalasuvate soolaveeallikate juures ning [[Erie kanal]]i ehitamisega [[1817]]-[[1825]]. Linn sai nime Syracuse aastal [[1820]]. [[1839]] jõudis linna raudtee.
Soolatööstus kaotas oma tähtsuse [[Ameerika kodusõda|Ameerika kodusõja]] järel, 1860-70ndatel. Aastal [[1870]] loodi linna [[ülikool]], Syracuse University.
