Erinevus lehekülje "Asapeptiidid" redaktsioonide vahel

keeletoimetus
P (Whisfel teisaldas lehekülje Asa-peptiidid pealkirja Asapeptiidid alla: "asa"-eesliide ei ole ei lühend ega tsitaatsõna ja ka inglise keeles kirjutatakse "azapeptide", seega ei näe põhjust sidekriipsuks)
(keeletoimetus)
 
'''Asa-peptiididAsapeptiidid''' on [[peptiidid]], milles ühe või mitme aminohappejäägi[[Aminohapped|aminohappe]]<nowiki/>jäägi alfa[[süsinik]] on asendatud [[lämmastik]]uga.
{{Keeletoimeta|lisaja=Kuriuss|aasta=2018|kuu=juuli}}
'''Asa-peptiidid''' on [[peptiidid]], milles ühe või mitme aminohappejäägi alfa[[süsinik]] on asendatud [[lämmastik]]uga.
 
== Ehitus ==
 
Asa-peptiididesAsapeptiidides on ühe või mitme peptiidi koosseisu kuuluva aminohappejäägi α-süsinik asendatud lämmastiku aatomigalämmastikuaatomiga, kuuludes nõnda peptiidianaloogide ehk [[Peptidomimeetikud|peptidomimeetikute]] klassi. Sellise asenduse korral asendub pöörduv alfa-C–C(O) side jäiga alfa-N–C(O) sidemega, seades teatud konformatsioonilised piirangud, mistõttu peptiid paindub umbes asa-aminohappejäägiasaaminohappejäägi võrra lineaarsest struktuurist eemale lineaarsusest. Samuti elimineerib selline asendussee [[Kiraalsus|kiraalsuse]] alfapositsioonil ningja vähendab [[karbonüülrühm]]a [[elektrofiilsus]]t, muutes nõnda alfapositsiooni geomeetria tetraeedrilisest trigonaalseks (ehk planaarseks, akiraalseks) ningja tagadestekitades beetapöörete konformatsiooni[[Beetapööre|beetapöörde]]. Asa-peptiidide beetapöördeAsapeptiidide konformatsioonebeetapöördeid on demonstreeritud nii [[röntgenkristallograafia]]s<ref name="Jq7qO" /><ref name="Om0Nl" /><ref name="uUKqO" /> ja [[Spektroskoopia|spektroskoopias]]<ref name="aJkYg" /><ref name="JpmoI" /> kui ka arvutipõhise modelleerimise teel.<ref name="CPZcd" /><ref name="p8Zq7" /><ref name="Wv76Q" /> Selliste algsestAlgsest peptiidist erinevateerineva konformatsioonidekonformatsiooni tõttu on asa-peptiidideasapeptiidide näol tegemist uute keemiliste ja bioloogiliste omadustega keemiliste ühenditega.<ref name=":0" />
 
== Omadused ==
 
Alfasüsiniku asendamine lämmastikuga peptiidi koosseisu kuuluvas aminohappejäägis põhjustab struktuuriliste ningja füüsikaliste omaduste muutust. Asa-peptiidsideAsapeptiidside on tunduvalt vastupidavam keemilisele ningja ensümaatilisele [[Degradatsioon|degradatsioonile]] – seega tõstabsuurendab asa-asendusasaasendus metaboolset vastupidavust.<ref name=":1" /> See on nii seetõttu, et karbonüülne süsinik asa-asendatudasaasendatud peptiidis näitab väljaon vähem elektrofiilsustelektrofiilne kui seesama karbonüülne süsinik näitab tavapeptiidi ahelas. Stabiilsust parendab ka asjaolu, et asa-asenduseasaasenduse juures olevate peptiidsidemete kahetahulised nurgad on piiratud konformatsioonis piiratud, mis suurendab ahela jäikust.<ref name=":2" />
 
Asa-asendatudAsaasendatud peptiidside tõstabsuurendab ningja pikendab ka peptiidi keemilist aktiivsust ningja selektiivsust: asendusest tingitud konformatsioonilised muutused seavad eelistusse beetapöörde, mis mõjutatuna asa-peptiidi muutunud sisemisest geomeetriast omab minimaalsetvähest mõju asa-peptiidideasapeptiidide sidumisefektiivsusele erinevate sidumisaladega proteiinideleproteiinide suhtes.<ref name="ZUkk1" /> KõikiNende neidomaduste omadusitõttu arvesseleiavad võttes, on mõistetav, miks asa-peptiidid leiavadasapeptiidid järjest rohkem kasutust [[Meditsiiniline biokeemia|meditsiinilises keemias]] [[Ligand (biokeemia)|retseptorligandidena]], [[Ensüümiinhibiitor|ensüüminhibiitoritena]], [[ravim]]itena, proovivõtturitena ningja ka kontrastainetena.<ref name=":1" />
 
== Ajalugu ==
 
Asa-peptiididAsapeptiidid on juba varemkaua olnud meditsiinilises keemias suunanäitajateks näiteks retseptorligandide loomisel ja ensüümide inhibiitoritena, aga ka kliiniliselt tõestatud ravimitena. Samuti on neid kasutatud bioloogiliselt aktiivsete peptiidide konformatsiooni uurimiseks.<ref name=":1" /> H. J. Hessi ningja kaasautorite 1963. aastal avaldatud artiklit bioloogiliselt aktiivsete asa-peptiidideasapeptiidide kohta loetakse üheks esimestest uurimustest, mis on asapeptiidide kohta tehtud.<ref name="VeniD" />
 
Hess’iHessi artiklist innustatuina prooviti leida sünteesimehhanismimehhanismi asa-peptiidideasapeptiidide sünteesimiseks. Läbimurdeks oli efektiivse asa-peptiidisünteesi metoodika avastus: tahkefaasiline süntees. See avastus võimaldas uusi asa-peptiidideasapeptiidide kasutusvõimalusi meditsiiniliseskontrastainete keemias kontrastaineteja ning[[Proteaasid|proteaaside]] proteaasaktiivsuseaktiivsuse mõõtmisemõõtmisel proovivõtturitena.<ref name=":1" />
 
== Süntees ==
 
Asa-peptiidideAsapeptiidide süntees sisaldabkombineerib tavaliselt kombinatsioonisageli [[Hüdrasiin|hüdrasiini]]<nowiki/>keemiat keemiastja ning peptiidisünteesist[[Peptiidisüntees|peptiidisünteesi]], et asendada alfasüsiniku aatom lämmastiku aatomilämmastikuaatomi vastu ühes või mitmes peptiidjärjestusse kuuluvas aminohappejäägis.<ref name=":1" /> Asa-aminohapeteAsaaminohapete peptiidahelasse viimiseks kasutatakse peamiselt kahte meetodit:<ref name=":3" />
# Peptiid seotakse tahkele kandjale ningja selle vaba [[N-terminaalne ots|N-terminus]] muudetakse aktiivseks [[Isotsüanaat|isotsüanaadiks]]. Seejärel teostatakseviiakse läbi reaktsioon tahkel kandjal oleva aktiveeritud peptiidi ningja sellesoovitud asa-aminohappe, mida soovitakse peptiidi ahelasse viia,asaaminohappe prekursori vaheline reaktsioonvahel. Prekursoriks on tihtipeale [[hüdrasiin]].
# Esmalt valmistatakse asa-aminohappeasaaminohappe prekursori ja [[Trifosgeen|trifosgeeni]] vahelises reaktsioonis hüdrasiinse prekursori kloroatsüülderivaat. Moodustuv derivaat reageerib edasi peptiidi N-terminusega, lisades asa-aminohappeasaaminohappe peptiidahelasse. <ref name=":3" />
 
Asa-peptiidsünteesisAsapeptiidide sünteesis taotletakse sarnaselt tavalise peptiidsünteesigapeptiidisünteesiga kõrgeidkõrget saagiseidsaagist. ReaktsioonisaagisedReaktsioonisaagis sõltuvadsõltub peamiselt just kasutatava aktivaatori struktuurist. Kasutades näiteks ''oxyma''-põhiseid aktivaatoreid, on asa-peptiidiasapeptiidi moodustumise reaktsiooniaeg ligi 30 korda pikem kui tavalise peptiidisünteesi puhul. Seetõttu on asa-peptiidsünteesiasapeptiidisünteesiks tarvis uusi aktivaatoreid, mis tõstaksidsuurendaksid aktiveeritud aminohappe reaktsioonivõimelisust ningja saavutaksidtingiksid efektiivseasapeptiidsideme tekkes semikarbasiidse osa efektiivse atsüleerimise asa-peptiidsideme tekkes.<ref name=":2" />
 
== Asa-peptiidideAsapeptiidide rakendused ==
==== PõhjusedOmadused ====
 
Bioloogiliselt aktiivsed peptiidid on ideaalsed ravimikandidaatidena ideaalsed, kuna nad on bioühilduvad ning spetsiifilisedja teatud sihtobjektide suhtes spetsiifilised. Nende rakendamine on aga limiteeritudpiiratud, kuna nad lagunevad inimorganismides üprisorganismis kiiresti.<ref name="624Yx" /><ref name="cWVHo" /> Seega on üheks ravimitööstuse väljakutsetest peptiidide stabiilsust suurendavate modifikatsioonide leidmine, mis ei mõjutaks oluliselt peptiidide teisi omadusi. Üheks peptiidide stabiilsuse suurendamise võimaluseks on aminohappejäägis alfasüsiniku aatomite asendamine lämmastiku aatomitega aminohappejäägislämmastikuaatomitega, saades asa-peptiididasapeptiidid. Sellise peptidomeetilisepeptidomimeetilise modifikatsiooni eeliseks on see, et toimuv asendus on peaaegu isosteeriline.<ref name=":2" /> Kuna asa-peptiididasapeptiidid on ensümaatilisele [[Hüdrolüüs|hüdrolüüsile]] vastupidavamad, kui tavalised peptiidid, on nadneil potentsiaalseteksravimitööstuses sihtobjektidekspotentsiaalseid ravimitööstuseskasutusviise.<ref name=":0" />
 
==== Asa-peptiididAsapeptiidid ensüüminhibiitoritena ====
 
[[Proteaasid]] on ensüümid, mis teostavad [[proteolüüs]]e, ehkkatalüüsivad proteiinide lõhustumist väiksemateks polüpeptiidideks või aminohapeteks. Asa-peptiideAsapeptiide kasutatakse erinevate proteaaside, nagu näiteks [[seriin]]i ja [[tsüsteiin]]i proteaaside<ref name="Ww7m8" /><ref name="VIXTt" />, inimese [[neutrofiil]]ide proteaaside<ref name="27Knb" /><ref name="vVm2F" />, [[A-hepatiidi viirus]]e 3C ja C-viiruse NS3 seriini proteaaside<ref name="5FQBe" /><ref name="S6RBa" /> ningja ka HIVHIVi proteaaside<ref name="5JUr9" /><ref name="ZvtC5" /> inhibiitoritena.<ref name=":1" />
 
==== Asa-peptiididAsapeptiidid seriini ja tsüsteiini proteaaside inhibiitoritena ====
 
Seriini ja tsüsteiini proteaasid on seotud nakkuslike ja pahaloomuliste haiguste arenguga inimestel. Proteaasid kasutavad aktiivset [[Nukleofiil|nukleofiili]] ning [[Tioolid|tiooli]] ja [[Alkoholid|alkoholi]], et viiahüdrolüüsida läbi peptiidsideme hüdrolüüspeptiidside.<ref name="BuaHB" /> Asa-peptiididAsapeptiidid, mismillel omavadon elektrofiilsetelektrofiilne osa, töötavadtoimivad inhibiitoritenanende nendeleproteaaside proteaasidele inhibiitoritena.<ref name=":0" />
 
Eri proteaaside inhibeerimisel on tähtis roll. Näiteks [[trombiin]]il, mis on üks seriini proteaasidest, on keskne roll [[vere hüübimine|vere hüübimisel]], lõhustades [[Fibrinogeen|fibrinogeeni]] mittelahustuvaks [[Fibriin|fibriiniks]].<ref name="MCJLx" /> Ilma vastavate inhibiitoriteta, ehkvõib reguleerimata trombiini aktiivsus võibtrombiin viia [[Tromboos|tromboosini]], põhjustades südametöö peatumist ningja sageli ka [[Müokardi infarkt|südamerabandust]], mismida on tingitud pöördumatusttingib arteriaalsete vereklompide moodustumisestmoodustumine.<ref name=":1" /> Tsüsteiini proteaasid on elutähtsal kohal mitmesuguste elusorganismide bioloogias[[Füsioloogia|füsioloogias]]<ref name="YBnaM" />, seetõttu on need jaotatud kahte klanni. Esimene, papaiini klann, sisaldab ensüüme nagu [[Kalpaiin|kalpaiinid]], [[Katepsiin|katepsiinid]] ja [[Papaiin|papaiinid]], mis on seotud kasvajate sissetungiga organismi<ref name="3aTL8" />, [[Liigesepõletik|artriidi]] ehk liigesepõletiku esinemisega<ref name="HFOUD" /> ningja parasiitinfektsioonidega[[Parasitoosid|parasitaarsete infektsioonidega]].<ref name="KtRbf" /> Teine klann sisaldab selliseid ensüüme nagu [[Kaspaas|kaspaasid]], [[Legumaiin|legumaiinid]], [[Gingipaiin|gingipaiinid]], [[Klostripaiin|klostripaiinid]] ja [[Separaas|separaasid]]. Kaspaasid on [[põletik]]e ja [[apoptoos]]i ehk programmeeritud rakusurma vahendajateks.<ref name="48r4W" /> Apoptoosiresistentsus on pahaloomuliste [[Vähirakk|vähirakkude]] säilimisetekkimise võtmefaktoriks ning, ülemäärane [[Neuron|neuronite]] apoptoos viib aga erinevate haigusstaadiumitehaigusseisundite, nagu amüotroofilineamüotroofilise lateraalsklerooslateraalskleroosi ja seljalihaste atroofia, aga ka mitmete tõbede nagu [[Alzheimeri tõbi|AlzheimerAlzheimeri]], [[Huntingtoni tõbi|HuntigtonHuntigtoni]] ja [[Parkinsoni tõbi|ParkinsonParkinsoni]], tõve tekkeni.<ref name="u59fo" /> Klostripaiin on seotud [[Bakterid|bakteriaalsete]] infektsioonidega<ref name="91NoQ" />, gingipaiin põhjustab koekahjustusi [[Periodontiit|periodontiidi]] korral koekahjustusi<ref name="osWnl" /> ningja legumaiini üleküllust seostatakse [[Rinnavähk|rinna]]-, [[Käärsoolevähk|käärsoole]]- ja [[Eesnäärme kartsinoom|eesnäärmevähiga]].<ref name="Chx4L" /> Seriini ja tsüsteiini proteaasid on seega võimalikud ravisihtmärgid ning ravimiarenduses tegeldakse nendele proteaasidele selektiivsete inhibiitorite disaini taotletakse jõudsalt ravimiarendusessünteesiga.<ref name=":1" />
 
== Viited ==
515

muudatust