Raske kombineeritud immuunpuudulikkus: erinevus redaktsioonide vahel

Eemaldatud sisu Lisatud sisu
PResümee puudub
Whisfel (arutelu | kaastöö)
keeletoimetus
1. rida:
'''Raske kombineeritud immuunpuudulikkus''' ehk '''SCID-sündroom''' ([[inglise keel]]es ''severe combined immunodeficiency disease'', SCID) on osadelosal [[imetajad|imetajatelimetajatest]] (sh [[Inimlased|inimlastel]]) esinev [[primaarne immuunpuudulikkuse|primaarse immuunpuudulikkuse]] vorm, millele on iseloomulikud [[lümfopeenia]] janing korduvad raskekujulised bakteriaalsed ja [[seeninfektsioon]]id.
{{keeletoimeta}}
'''Raske kombineeritud immuunpuudulikkus''' ehk '''SCID-sündroom''' ([[inglise keel]]es ''severe combined immunodeficiency disease'', SCID) on osadel [[imetajad|imetajatel]] (sh inimlastel) esinev [[primaarne immuunpuudulikkuse|primaarse immuunpuudulikkuse]] vorm, millele on iseloomulikud [[lümfopeenia]] ja korduvad raskekujulised bakteriaalsed ja [[seeninfektsioon]]id.
 
SCID-sündroom on haruldane, kaasasündinud [[immuunsüsteem]]i talitlushäirete rühm, mismida on põhjustatudpõhjustavad [[mutatsioon|mutatsioonid]]idest immuunrakkude arengul olulistes [[geen]]ides (teatakse 15 geeni). SellisteNende geneetiliste haigustehäirete tunnuseks on [[T-rakud|T-rakkude]] [[Diferentseerumine|diferentatsiooni]] peatuminepuudumine, mis kas otseselt või kaudselt rikubkahjustab [[B-rakud|B-rakkude]] vahendatud [[humoraalne immuunsus|humoraalset immuunsust]].<ref name="üks" /> SCID-sündroomi korral võib esineda häireid ka [[loomulikud tappurrakud|loomulike tappurrakkude]] töös.<ref name="EJ22L" /> SCID-sündroomi õigeaegne diagnoosimine võib patsiendi elu tunduvalt pikendada, kuna primaarse immuunpuudulikkusega lastel põhjustab [[Elusvaktsiin|elusvaktsiinidega]] [[vaktsineerimine]] haigestumist või koguni surma.<ref name="EJ22L" />
 
SCID-sündroomi õigeaegne diagnoosimine võib laste elu tunduvalt pikendada, kuna primaarse immuunpuudulikkusega lastel põhjustab eluvaktsiinidega vaktsineerimine haigestumist ning koguni surma.<ref name="EJ22L" />
 
SCID-sündroom liigitatakse kahte rühma:
* SCID B-rakkude vahendatud SCID (ligi 70% haigusjuhtudest);
* SCID B-rakkude vahenduseta SCID.
 
Lisaks toodud kahele põhirühmale võidakse SCID-sündroomi korral ära märkida ka rakupõhiselt: (B+ või B–) ja NK-rakud (NK+ või NK–), T-rakkude staatus on (T–).<ref name="EJ22L" />
 
*[[Pärilikkus|päritavuse]] mustri järgi kaheks: [[Gonosoom|X]]-seoseline ja [[Autosoom|autosomaalne]] [[Retsessiivsus|retsessiivne]] vorm.
 
Raskel kombineeritud immuunpuudulikkusel eristatakse mitmeid alavorme:
1) X-liiteline raske kombineeritud immuunpuudulikkus – põhjustab [[mutatsioon]]i interleukiinide retseptori γ-ahelas (γ<sub>c</sub>), mida jagatakse [[Interleukiinid|interleukiin]]-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ja IL-21 [[retseptor]]itega (''common γ chain''). Mutatsioonid geenides, mis kodeerivad [[adenosiini deaminaas]]i (ADA), [[Janus kinaas]] 3 (JAK3), IL-7 retseptori α-ahela, [[rekombinaas-aktiveeritud geen]]is (RAG) 1 või RAG 2-s, [[CD45]]-s või [[Artemis (geen)|Artemis]]e geenis põhjustavad tuntumaid raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vorme, mida päritakse autosomaalse retsessiivse mustri näol.<ref name="HSC" /><ref name="kolm" /><ref name="neli" /><ref name="kaheksa" />
 
Lisaks võidakse SCID-sündroomi liigitada ka rakupõhiselt: B-rakkude (B+ või B–) ja NK-rakkude (NK+ või NK–) järgi, T-rakkude staatus on (T–).<ref name="EJ22L" /> [[Pärilikkus|Päritavuse]] mustri järgi jagatakse sündroom kaheks: [[X-kromosoom|X-liiteline]] ja [[Autosoom|autosomaalne]] [[Retsessiivsus|retsessiivne]] vorm.
X-liitelise raske kombineeritud immuunpuudulikkuse korral tuvastatakse harilikult B-lümfotsüüte normaalses koguses, kuid need ei küpse ega talitle.<ref name="DdDEU" />
 
1)Raskel kombineeritud immuunpuudulikkusel eristatakse mitmeid alavorme. X-liiteline raske kombineeritud immuunpuudulikkus põhjustab [[mutatsioon]]i [[Interleukiinid|interleukiinide]] retseptori γ-ahelas (γ<sub>c</sub>), midamis jagatakseon [[Interleukiinid|interleukiin]]-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ja IL-21 [[retseptor]]itegaretseptoritel ühine (''common γ chain''). X-liitelise raske kombineeritud immuunpuudulikkuse korral esineb B-lümfotsüüte tavaliselt normaalses koguses, kuid need ei küpse ega talitle.<ref name="DdDEU" /> Mutatsioonid geenides, mis kodeerivad [[adenosiini deaminaas]]i (ADA), [[Janus kinaas]] 3 (JAK3), IL-7 retseptori α-ahelaahelat, [[rekombinaas-aktiveeritud geen]]is (RAG) 1 võija RAG 2-s), [[CD45]]-s või [[Artemis (geen)|Artemis]]e geenis põhjustavad tuntumaid raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vorme, midamis päritaksekanduvad edasi autosomaalse retsessiivse mustri näolmustriga.<ref name="HSC" /><ref name="kolm" /><ref name="neli" /><ref name="kaheksa" />
2) rakusisese ensüümi JAK3 defitsiit.
 
SõltumataOlenemata erinevast geneetilisest tüübistpõhjusest on SCID-ga indiviidide [[sümptom]]id sarnased ning ilmnevad esimeste elukuude jooksul. Isegi tavalised ohutud organismidkeskkonnaorganismid, nagu [[Pneumocystis carinii|''Pneumocystis carinii'']] ja ''[[Aspergillus|]]''Aspergillus'']]<nowiki/>'e liigid, võivad selle sündroomi puhul tekitada [[infektsioon]]e, kuigi tavaliseltmuidu nad seda ei tee. Rakusisesed organismid, näiteks ''[[Listeria]]'' ja ''[[Legionella]]'' janing [[viirused]] (nt [[Epsteini-Barri viirus]]), võivad põhjustada laastavaid haigusi. Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse diagnoosidiagnoosimata jäämisel ja sellest tuleneva ravi puudumisel on sündroom esimeste eluaastate jooksul surmav.<ref name="kolm" />
 
SCID-d on võimalik ravida [[Genotüüp|genotüübiliselt]] identse [[Inimese leukotsüütide antigeen|inimese leukotsüütide antigeeniga]] (HLA) [[luuüdi]] või haploidentsel redutseeritudhaploidentse T-rakkuderakkudeta [[Luuüdi siirdamine|luuüdi transplantatsioonig]] transplantatsioonil<nowiki/>a.<ref name="neli" /> Aastatel 1968–1973 ootasid SCIDSCIDi diagnoosiga patsiendid sobivaid HLA doonoreid steriilses keskkonnas, n-ö mullis, millest tuleneb haiguse rahvapärane nimetus – mullilapse sündroom (''Bubbleboy syndrome'').<ref name="MOynn" /> Lisaks luuüdi transplantatsioonile on SCID-d võimalik ravida [[geeniteraapia]]ga.<ref name="üks" />
 
==Ajalugu==
Šveitslased Eduard Glanzmann ja Paul Riniker teatasid esmakordseltkirjeldasid 1950. aastal raskestesmakordselt rasket kombineeritud immuunpuudulikkusestimmuunpuudulikkust. Haigetel oli vähene hulkvähe [[lümfotsüüt]]e ja nad surid esimese või teise eluaasta jooksul. JärgmistelJärgnevatel aastatel märgati seoseid SCID ja pärilikkusegeneetika vahel. See avastus andis põhjust arvata, et selle surmava sündroomi taga on rohkemrohkemat kui vähene T-rakkude väike hulk ja [[Omandatud immuunsus|adaptiivne immuunsus]]. Mitmetes perekondades esineskandus haigus edasi X-seoselineliitelise retsessiivneretsessiivse pärilikkusmustriga. Sellise SCID variandi molekulaarne tagapõhialus selgus alles 1993. aastal.<ref name="seitse" /> Esimene SCID molekulaarne põhjus, [[Adenosiini deaminaas|adenosiini deaminaasi]] puudulikkus, kinnitatituvastati 1972. aastal. Viimastel kümnenditel on teada saadudavastatud vähemalt 10kümme erinevat geenimutatsiooni, mis võivad põhjustada rasket kombineeritud immuunpuudulikkust (Tabel 1).<ref name="kuus" />
 
==Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vormid==
KolmeKolm geeni, mille mutatsioonid, mis põhjustavad SCID-d, onkodeerivad tsütokiinide retseptorite komponendidkomponente: IL-2 retseptori γ-ahelahelat, JAK3-e (esmane signaali edastaja) ja IL-7 retseptori α-ahelahelat. Viis järgmist geeni (RAG1, RAG2, Artemis, CD3δ ja DC3ε) on vajalikud antigeen-retseptoriantigeeniretseptori arengulmoodustumiseks. ADA geeni produkt on vajalik toksiliste metabolismijääkide akumulatsiooni ja sellestnende tulenevaltpõhjustatud apoptoosi vältimiseks. ViimaseksVeel võib põhjuseks onolla mutatsioon ühises leukotsüütide antigeenis,ühise antigeeni ehk CD45-geenis, fosfataasis, mis on vajalik immuunrakkude signaalisignaalide regulatsiooniks.<ref name="kuus" />
 
{| border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" align="right"
38. rida ⟶ 28. rida:
! style="background: #efefef;" | Päritavus
|-
! colspan="3" | TsütokiiniTsütokiinide retseptorretseptorite geenid
|-
! IL-2Rγ
! rowspan="2" | T<sup>-</sup>B<sup>+</sup>NK<sup>-</sup>
! X-seoselineliiteline
|-
! JAK3
50. rida ⟶ 40. rida:
! T<sup>-</sup>B<sup>+</sup>NK<sup>+</sup>
|-
! colspan="3" |Antigeen retseptorAntigeeniretseptori geenid
|-
! RAG1
75. rida ⟶ 65. rida:
! T<sup>-</sup>B<sup>+</sup>NK<sup>-</sup>
|-
| colspan="3" rowspan="2" | Tabel 1. AR – autosomaalne retsessiivne,.
|}
 
=== T<sup>-</sup> B<sup>-</sup> SCID ===
Umbes 20%-l SCID-juhtumitestga patsientidest esineb küpsete T- ja B-rakkude puudulikkustpuudus, samas [[Loomulikud tappurrakud|NK-rakud]] (''natural killerskiller cells'', ehk loomulikud tappurrakud) rakud on funktsionaalsed. Sel juhul on tüümus ([[Tüümus|harkelund]]) hüpoplastiline. Selline vorm päritaksepärandub autosomaalse retsessiivse mustri näolmustriga. RaviRavina on võimalik rakendada allogeense luuüdi transplantatsiooniltransplantatsiooni.<ref name="kolm" />
 
=== T<sup>-</sup> B<sup>+</sup> SCID ===
====X-seoselineliiteline SCID====
X-seoselineliiteline SCID (ka SCID-X1) on sündroomi levinuim vorm, mis hõlmab 50–60% juhtumeist. Seda kirjeldatakse kui küpsete T- ja NK -lümfotsüütide puudulikkustvähesust, samas on B-rakud on [[Fenotüüp|fenotüübilt]] normaalsed ja esinevad ülehulgas. Tüümus ja perifeersed [[Lümfisüsteem|lümfoidsed]] organidlümfoidorganid on arengus peatunud. Seda SCID-X1 varianti on samuti võimalik ravida allogeense luuüdi transplantatsiooniltransplantatsiooniga.<ref name="kolm" /> SCID-X1 [[lookus]] asetseb X -[[kromosoom]]i pikas õlas eehk Xq12-13.1 ning geen, mis kodeerib IL-2R γ-ahelat, paikneb samas piirkonnas.<ref name="kaheksa" /><ref name="seitse" />
 
====JAK3 puudulikkus====
Mutatsioon JAK3 -geenis annabtekitab samasuguse fenotüübi kui SCID-X1. JAK3 on [[türosiini kinaas]], mis on seotud γ-ahela rakusisese [[Domeen (struktuuri bioloogia)|domeeniga]]. Aktivatsioon toimub, kui tsütokiin seondub mitmeahelalise retseptoriga. Seejärel [[Fosforüülimine|fosforüleerib]] JAK3 [[valk]]u STAT-5, mis fosforülatsiooni tulemusena [[Dimeer|dimeriseerub]] ja paigutub [[Rakutuum|tuuma]], kus indutseerib erinevatelterinevate geenideltgeenide (sh [[Jagunemine|rakujagunemisega]] seotud geenidgeenide) [[Transkriptsioon (geneetika)|transkriptsiooni]].<ref name="nPLML" />
 
====IL-7Rα puudulikkus====
T<sup>-</sup>B<sup>+</sup>NK<sup>+</sup> fenotüüpfenotüüpi on põhjustatudpõhjustab mutatsioonistmutatsiooni IL-7 retseptori α-[[alaühik]]us. IL-7 retseptor koosneb IL-7Rα- ja γ-ahelast. IL-7 on oluline T-rakkude, aga mitte B-rakkude diferentatsioonildiferentatsiooniks. Sellise fenotüübi täpset tekkemehhanismi ei tunta.<ref name="seitse" />
 
===Rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkusmutatsioon===
RAG1- ja RAG2 -geenid on vajalikud T- ja B-rakkude antigeeni retseptoriantigeeniretseptori geenide ümberpaigutamiseksrekombinatsiooniks. Need valgudensüümid tunnevad ära rekombinatsiooni signaaljärjestusi (RRS-e) ja teevad kaheahelalisse DNA-sse kaheahelalisi katkeidlõikeid, võimaldades V, D ja J VDJ-geene ümberringi korraldadapaigutada. Mutatsioonid RAG1- ja RAG2 -geenides blokeerivadtakistavad võimeantigeeniretseptorite moodustada antigeeni retseptoreid ülemoodustumist geneetilise [[Ristsiire|rekombinatsiooni]] teel. Sellist mutatsioonide kombinatsiooni nimetatakse [[Omenni sündroom]]iks.<ref name="neli" />
 
===Artemise-puudulikkus===
Artemis on valk, mis kuulub metallo-β-laktamaasi superperekondaülemperekonda ning onosaleb V(D)J-rekombinatsioonis ja rekombinatsiooni/[[DNA reparatsioon|DNA reparatsioonis]]i teguriks. Artemise- puudulikkuse korral pole võimalik RAG1 ja RAG2 poolt tehtud kaheahelalisilõikeid katkeidDNAs parandada. Sarnaselt rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkusegamutatsiooniga on fenotüübiks T<sup>-</sup>B<sup>-</sup>NK<sup>+</sup>.<ref name="neli" />
 
===Adenosiini deaminaasi puudulikkus===
[[Pilt:SCID joonis.tif|pisi|ImmuunpuudulikkuseSCID vormid. ADA puudulikkus blokeeribpeatab kohe pärast esmast diferentseerumist nii T- kui ka B-rakkude küpsemise. IL-2 retseptori mutatsiooni puhul blokeeritakse T-raku areng, mis mõjutab kaudselt B-rakke.]]
Umbes 20%-l juhtudest põhjustab SCID-d ADA puudulikkus. ADA on laialt levinud ensüüm, mis [[katalüüs]]ib [[adenosiin]]i muutumist [[inosiin]]iks ja 2'desoksüadenosiini (dAdo) muutumist 2'-desoksüinosiiniks. Mehhanism, kuidas ADA puudulikkus viibpõhjustab T-, B- ja NK-rakkude puudulikkuselekadu, mõjutamata teisi kudesid, on teadmata. Adenosiini ja dAdo akumulatsioon on lümfotsüütide eellaste eeellastele [[Tümotsüüdid|tümotsüütidele]] toksiline, kuna viimased pole võimelised dAdo'stdAdost tekkivaid d[[Adenosiintrifosfaat|ATP]] -molekule degradeerimalagundama. dATP peatab rakujagunemise, inhibeerides [[ribonukleotiidi reduktaas]]i jtja teisi olulisi valke (ka [[Nikotiinamiidadeniindidinukleotiid|nikotiinamiidadeniindinukleotiidenikotiinamiidadeniindinukleotiid]], NAD). Enamikul ADA puudulikkuse juhtudest on SCID fenotüübiks väike T- ja B-rakkude hulk. On kirjeldatud ka teisi [[sümptom]]eid ([[Skelett|luustiku]] ebanormaalne [[anatoomia]], neuroloogilised häired), mille põhjuseks võivad olla ka [[nakkushaigus]]ed.<ref name="kolm" />
Enamikul ADA puudulikkuse juhtudel on SCID fenotüübiks madalad T- ja B-rakkude hulgad. On kirjeldatud ka teisi [[sümptom]]eid, (skeleti ebanormaalne [[anatoomia]], neuroloogilised häired), mille põhjuseks võivad olla ka [[nakkushaigus]]ed.<ref name="kolm" />
 
==Ravi==
Rasket kombineeritud immuunpuudulikkust on võimalik ravida HLA-identse luuüdi transplantatsiooniltransplantatsiooniga. Viimastel kümnenditel on arendatud tehnikaidmeetodeid, mis võimaldavad üle kanda ka allogeenset luuüdi või [[põrn]]a <nowiki/>rakke, kust on eemaldatud T-rakud.<ref name="HSC" />
 
Kuna SCID on monogeenne haigus, siis on "hõlpsalt" võimalik kasutada raviks [[Geeniteraapia|geeniteraapiat]]. Kasutades [[DNA replikatsioon|replikatsioonivõimetuid]] γ-[[retroviirus]]i (γc- või ADA -[[Geenmuundatud organism|transgeenseid]]), on võimalik vastava mutantse genotüübiga haigeid ravida. γ-retroviiruste sisenemisel rakku toimub pöördtranskriptsioon, mille tulemusena moodustunud DNA transporditakse [[Rakutuum|tuuma]]. γ-retroviiruse genoomi järgi transkribeeritud DNA koos terve geeniga (ADA või γc) võib homoloogse rekombinatsiooni tulemusena vigase geeni asendada.<ref name="üks" />
 
== Vaata ka ==