Tsütotoksilised T-rakud: erinevus redaktsioonide vahel

Eemaldatud sisu Lisatud sisu
P →‎Areng: pisitoimetamine
Whisfel (arutelu | kaastöö)
keeletoimetus
 
1. rida:
'''Tsütotoksilised T-rakud''' ehk '''CD8+ T-rakud''' ehk '''tsütolüütilised T-rakud''' ehk '''T-tappurrakud''' ehk '''T<sub>c</sub>-rakud''' on [[T-lümfotsüüt]]ide alagruppi [[αβT]] kuuluvad [[T-rakud]], mis on võimelised põhjustama nakatunudkahjustatud [[somaatiline rakk|somaatiliste rakkude]] [[apoptoos]]i ehk programmeeritud rakusurma, eritades rakku [[tsütotoksiline graanul|tsütotoksilistetsütotoksilisi graanulitegraanuleid]] eritamisel rakku või läbi [[Fas ligand|Fas-ligand]]i raja kaudu. T-tappurrakud on peaminepeamiseks adaptiivneadaptiivseks immunoloogiline kaitse [[viirus]]te,immuunmehhanismiks [[patogeen]]ide ja [[kasvaja]]te vastu. Rakule seondumine toimub CD8-[[Glükoproteiinid|glükoproteiini]] ja TCR-i ehk [[T-raku retseptor]]i ehk TCR-i vahendusel, mis paiknevad CD8+ T-rakkude pinnal. SeondumineTsütotoksiline toimub TCRT-irakk jaseondub [[glükoproteiinPeamine koesobivuskompleks|glükoproteiinipeamise vahenduselkoesobivuskompleksi]] [[MHC I]] klassi [[antigeen]]ile, kusjuures seondumise [[Keemiline afiinsus|afiinsuse]] määrab glükoproteiin. Tsütotoksilised T-rakud on võimelised tootmatoodavad ka [[tsütokiin]]e, mis aktiveerivad [[Immuunsüsteem|immuunsüsteemi]].
{{keeletoimeta}}
'''Tsütotoksilised T-rakud''' ehk '''CD8+ T-rakud''' ehk '''tsütolüütilised T-rakud''' ehk '''T-tappurrakud''' ehk '''T<sub>c</sub>''' on [[T-lümfotsüüt]]ide alagruppi [[αβT]] kuuluvad [[T-rakud]], mis on võimelised põhjustama nakatunud [[somaatiline rakk|somaatiliste rakkude]] [[apoptoos]]i ehk programmeeritud rakusurma [[tsütotoksiline graanul|tsütotoksiliste graanulite]] eritamisel rakku või läbi [[Fas ligand]]i raja. T-tappurrakud on peamine adaptiivne immunoloogiline kaitse [[viirus]]te, [[patogeen]]ide ja [[kasvaja]]te vastu. Rakule seondumine toimub CD8-glükoproteiini ja TCR-i ehk [[T-raku retseptor]]i vahendusel, mis paiknevad CD8+ T-rakkude pinnal. Seondumine toimub TCR-i ja [[glükoproteiin|glükoproteiini vahendusel]] [[MHC I]] [[antigeen]]ile, kusjuures seondumise afiinsuse määrab glükoproteiin. Tsütotoksilised T-rakud on võimelised tootma ka [[tsütokiin]]e, mis aktiveerivad [[immuunsüsteemi]].
 
[[Pilt:CD8 receptor.svg|300px|pisi|CD8+ -retseptori α- ja β ahelad-ahel]]
 
==Areng==
[[Pilt:Antigen presentation alt.svg|350px|pisi|KüpsemineT-rakkude tümotsüüdisküpsemine [[antigeeni esitav rakk|antigeeni esitava raku]] vahenduselabil]]
 
Teatud [[T-rakk]]ude areng saab alguse [[hematopoeetiline tüvirakk|hematopoeetiliste tüvirakkude]] [[diferentseerumine|diferentseerumisest]] [[luuüdi]]s. Luuüdis tekkinud rakud migreeruvad [[tüümus|tüümuses]]se, kus leiab aset [[VDJ rekombinatsioon|VDJ-rekombinatsioon]] ehk somaatiline rekombinatsioon. VDJ -rekombinatsioon võimaldab piiratud [[Geen|geenide]] kombineerimisega saada väga suurepalju retseptoriteerinevaid varieeruvuseretseptoreid, mis omakorda on oluline võimalikult suure hulga [[antigeen]]ide äratundmiseläratundmiseks. Rakud, mis on jõudnud [[tüümus]]se,tüümusesse ehk [[tümotsüüt|tümotsüüdid]], jätkavad jagunemist. Esialgu puuduvad [[tümotsüüt]]ideltümotsüütidel [[CD4]]- ja [[CD8]]-glükoproteiinid. Eristumata on ka [[γδT alagrupp|γδTγ-alagruppδ-T-rakud]]i kuuluvad rakud, mis osalevad maos [[mittevalgulineSool patogeen(anatoomia)|mittevalgulistesoolestiku]] patogeenide[[Epiteelkude|epiteelis]] mittevalguliste patogeenide äratundmises. Tüümuses toimub pidev uute retseptorite genereerimine, rekombineerides T-raku retseptorite α- ja β-ahela geene. T-raku retseptorite geenide variatsiooniline kombineerimine võimaldab toota T-rakke, mis seonduvad miljonitele antigeenidele. T-rakke, mis on omandanud nii CD4- kui ka CD8-koretseptorid ning stabiilse TCR-i, nimetatakse topeltpositiivseteks – need on nii CD4- kui ka CD8-positiivsed. Topeltpositiivseid T-rakke eksponeeritakse tüümuses [[Autoantigeen|autoantigeenidele]] ja selekteeritakse kahe mehhanismi abil:
Tüümuses toimub pidev uute retseptorite genereerimine TCR α- ja β-ahela geenide kombineerimise läbi. TCR geenide variatsiooniline kombineerimine võimaldab toota miljoneid kombinatsioone, mis seovad erinevaid patogeenseid antigeene. T-rakke, mis on omandanud nii CD4- kui ka CD8-[[koretseptor]]id ning stabiilse TCR-i, nimetatakse topeltpositiivseteks. Topeltpositiivsed tümotsüüdid läbivad veel valiku, mis jaotatakse järgmiselt:
 
*[[positiivne selektsioon]], mille käigus selekteeritakse nõrgalt MHC antigeenile-autoantigeeni-kompleksile seondunud tümotsüüdid, mis lähevadjätkavad apoptoosidiferentseerumist;
*[[negatiivne selektsioon]], mille käigus liiga tugevasti end MHC antigeenile-autoantigeeni-kompleksile seondunud tümotsüüdid lähevad apoptoosi.
 
Positiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida ebaefektiivsed ja negatiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida [[autoimmuunsus]]t põhjustavad T-rakud. Selektsiooni käigus läheb umbes 98% rakkudest [[apoptoos]]i. Selektsiooni läbinud tümotsüüdid diferentseeruvad üksikpositiivseteks. Neil T-rakkudel esineb [[ainult CD4]]- või [[CD8]] -retseptor ja vastavalt sellele kuuluvad nad CD4+ või CD8+ T-rakkude hulka. CD8+ T-rakud muutuvad aktiveerumisel tsütotoksilisteks T-rakkudeks. Koos fenotüüpse küpsusega saabub ka funktsionaalne küpsus ning CD8+ T-rakud on edaspidi võimelised indutseerima somaatiliste rakkude apoptoosi.
 
==Aktivatsioon==
 
Enne aktivatsiooni on tegemist naiivsete T-tappurrakkudega, mis pole veel puutunud kokku võõra antigeeniga ja on seetõttu aktiveerumata. T<sub>c</sub> -rakud on võimelised indutseerima apoptoosi pärast aktiveerumist indutseerima apoptoosi. Aktivatsioon leiabtoimub asetmitme mitmesetapina etapisja ningkuigi kirjeldatud on ka alternatiivseid radu, kuidon peaminepeamiseks onaktivatsioonirajaks TCR -vahendatud seondumine MHC I esitatudklassi antigeenile. T-tappurrakkude retseptorid tunnevad ära vaid I klassi MHC -valgud. T-tappurrakkudel on CD8 -valk, mis assotsieerubseondub kõikidel somaatilistel rakkudel esinevate I klassi MHC -valkudega. RakkudesRakkude [[proteasoom]]ides lagundatud valgud paigutuvad sünteesitud [[MHC valk|MHC]] valkude vagumusse-valkudele ja kompleks transporditakse [[rakumembraan]]i. T-rakkude retseptorid tunnevad ära [[peptiid|peptiidi]] ja I klassi MHC valgu kompleksi raku pinnal, aga mitte kumbagi komponenti üksikuna. Kuna proteasoomides lagunevadlagundatakse ka omakehaomaseid keha valgudvalke, siis on MHC I koostises rakkude pinnal esindatud ka normaalsetenormaalse valkude lagunemiseluuenduse käigus tekkinud peptiidid.
 
Et tappurrakud ei hävitaks keha normaalseid rakke, hävitatakse T-rakkude arengu vältelkäigus organismis need T-rakkude populatsioonid, mismillel kannavad retseptoreidon omaeneseretseptorid kehakehaomaste valkude suhtes. Kui T-tappurrakk seostub rakuga, mille pinnal on võõrvalguMHC fragmendidI +kompleksina MHCeksponeeritud Ivõõrvalgu kompleksfragmendid, vabanevad temastsellest [[tsütokiinid]] ja toimub tõenäoliselt [[apoptoos]]. Samal ajal T-rakud paljunevad ja tekibtekivad aktiveeritud T-tappurrakkude [[kloon]]kloonid.
 
AntigeeniAntigeeniga seondamiselseondumisel osaleb ka [[Glükoproteiinid|glükoproteiin]], millel on koretseptori roll, ningja tema seondumise afiinsus määrab T-raku efektiivsuse. SeondumineAntigeenile antigeenileseondumine põhjustab vastavate T-tappurrakkude aktiveerumistaktiveerumise. MHC I antigeeni esitamine on omane [[Rakutuum|tuumaga]] rakkudele, seega saab aktiveeritud T<sub>c</sub> indutseerida kõigivaid tuumaga rakkude apoptoosi.
 
===Seondumine===
 
T-rakkude seondumist vahendab αβTCRi (α-β-TCR). αβTCRα-β-TCR on kaheahelaline glükoproteiin, mida leidub kõigi veres ringlevate T-rakkude pinnal. αβTCRα-β-TCR tunneb ära MHC esitatud antigeene. Antigeenideks on enamasti lühikesed valgujupidpeptiidisegmendid, mida MHC esitab omamembraanil membraanseoselisepaikneva retseptori kaudu. MHC -retseptorile seonduvad T-rakud enamasti mõneks sekundiks, kuid võõrvalgu äratundmisel kuni mitmeks tunniks. CD4+ ehk [[T-abistajarakud|T-abistajaraku]] roll piirdub enamasti immuunsüsteemi ergutamisega tsütokiinide vahendusel ja interaktsioonidega, mis kiirendavad uute [[Leukotsüüt|leukotsüütide]] valmimistvalmimise kiirendamisega. CD8+ rakk seondub oma αβTCRα-β-TCR ja koretseptoriga MHC I tetrameerile ning moodustunud [[TCR/MHC/CD8]] -kompleks määrab tsütotoksilise T-raku vastuse. Võõrpeptiidi äratundmine ja piisavalt tugev sidumineseondumine kutsub esile apoptoosi.
 
==Toime==
 
Aktiveerunud T-tappurrakud läbivad klonaalse ekspansiooni tsütokiini [[IL-2]] vabanemise tõttu. IL-2 on T-rakkude kasvufaktor ja indutseerib nende jagunemist. Antigeeni ära tundnudtundvate T-rakkude arv kasvab ningja uued vastavale antigeenile spetsialiseerunud T-rakud jätkavad nakatunud somaatiliste rakkude otsingut. Antigeen-positiivsed somaatilised rakud suunatakse apoptoosi.
 
==Apoptoosi indutseerimine==
 
[[Pilt:Fas-signalling.svg|380px|pisi|Apoptoos Fas -ligandi vahendusel]]
 
Apoptoosi kutsuvad T-tappurrakud esile, püsivalseondudes seondumiselpöördumatult nakatunud või kahjustunudkahjustatud somaatilisele rakule. Apoptoosile peab eelnema T<sub>c</sub> aktivatsioon ja püsiv seondumine MHC -I -retseptorile. Seejärel vabanevad [[perforiin]]id T<sub>c</sub> [[vesiikul]]itest [[perforiin]]id ja tekitavad raku membraanirakumembraani auke, mille kaudu saavad siseneda [[gransüümid]] saavad siseneda. Gransüümid on [[seriinproteaas]]id, mis aktiveerivad [[kaspaas]]e. Gransüüme hoiabhoiustab T<sub>c</sub> rakk [[lüsosoom]]ides aktiveerimata kujul. Gransüümid sisenevad perforiinide tekitatud avauste kaudu vesiikulite kujulvesiikulitena, seejärel vabanevad lüsosoomist kaltsium-sõltuvalt[[Kaltsium|kaltsiumiioonide]] mõjul ja aktiveeruvad. Kaspaasse[[Kaspaaside kaskaad|Kaspaaside kaskaadi]] aktiveerumine viib lõpuks apoptoosini. Tsentrifuugitavas [[Rakukultuur|rakukultuuris]] toimub kaspaaside aktiveerumine viie minuti jooksul, kuid apoptoos muutub nähtavaksilmneb mõne tunni möödudes, kui tuum kondenseerub ja raku pinnalt hakkavad vabanema laguprodukte sisaldavad vesiikulid.
 
T<sub>c</sub> -rakud kasutavad apoptoosi indutseerimiseks ka Fas-sõltuvat rada apoptoosi indutseerimisel. Fas-raja korral toimub esmalt T-tappurrakultappurrakus esmalt [[Fas -ligand|Fas-ligandide]]ide süntees. Fas-ligandid ehk [[FasL]]-id seonduvad [[Fas molekul|Fas-molekul]]ile raku pinnal. Seondumise tulemuseltulemusena aktiveeritakse samuti kaspaasnekaspaaside kaskaad, mis viib lõpuks apoptoosini.
 
==Roll immuunvastuses==
===RNA-viiruste korralviirused===
 
RNA-[[Onkoviirus|onkoviiruste]] loend:
 
*[[C-hepatiidi viirus]] ehk HCV;
*[[HTLV-1]] ehk täiskasvanu ägeda leukeemia tekitaja (ingliseingl ''Humanhuman T-Cellcell Leukemialeukemia Virusvirus'');
*[[HTLV-2]] ehk retikuloendoteliaalse leukeemia tekitaja (ingliseingl ''Humanhuman T-Cellcell lymphotropic Virusvirus'');
*[[inimese immuunpuudulikkuse viirus]] (ingliseingl ''Humanhuman immunodefciency virus'') ehk HIV ;
*jt.
 
===[[DNA-viirused|DNA-viiruste]] korral===
{{Vaata|DNA-viirused ja onkogenne võimekus}}
{{Vaata|Vähktõve viiruseteooria}}
 
Lisaks mitmetele erinevatele viiruseosakesteleviiruslikele komponentidele (lisandusenanäiteks viirusliku DNA geenideleinsertsioonidena jmsgenoomis) loetakseon erinevatemitmed uuringutegauuringud tõendatukstõendanud ka mitmeteteatud DNA-viiruste "elulemus"olemasolu [[healoomulised kasvajad|hea-]] ja pahaloomuliste kasvajate kudedes.<ref>Harald zur Hausen, ''[http://www.nature.com/onc/journal/v20/n54/full/1204958a.html Oncogenic DNA viruses]'', [[Oncogene]] (2001) 20, 7820-7823, veebiversioon (vaadatud 22. septembril 2017) inglise keeles</ref>
 
Nende kohaloluolemasolu ([[viiruseviirusliku DNA]] olemasolutuvastamine biopsiaproovides) ja vähitekke vahelised seosed ja tagajärjed pole käesoleval ajalveel selged. Hinnanguliselt võib 15% inimese vähijuhtumeistvähijuhtumitest seostada viirustega.<ref>John B Liao, ''[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1994798/ Viruses and Human Cancer]'', [[Yale J Biol Med.]] 2006 detsember; 79(3-4): 115–122, PMCID: PMC1994798,
Cancer Issue, veebiversioon (vaadatud 22. septembril 2017) inglise keeles</ref>
 
61. rida ⟶ 60. rida:
{{Vaata|DNA-onkoviirused}}
 
*[[inimese papilloomiviirus]] (ingliseingl Human''human Papillomaviruspapillomavirus'') ehk HPV;
*[[B-hepatiidi viirus]] (ingliseingl Hepatitis''hepatitis B Virusvirus'') ehk HBV;
*[[Epsteini-Barri viirus]] (ingliseingl ''Epstein-Barr virus'') ehk EBV, ka HHV4;
*[[Kaposi sarkoomiga assotsieerunudseostuv herpesviirus]] ehk [[inimese herpesviirus 8]] (ingliseingl ''Kaposi’s Sarcomasarcoma-Associated associated/Humanhuman Herpesherpes Virusvirus 8'') ehk HHV8 jpt.
 
====B-hepatiit====
[[B-hepatiidi viirus]] on viirus, mis põhjustab [[B-hepatiit]]i põhjustav viirus. B-hepatiit on üks levinumaid [[Nakkushaigused|nakkushaigusi]]. Arvatakse, et maailmas on 400 miljonit kroonilisekroonilist B-hepatiidi kandjat, kusjuures B-hepatiit on sadakondligikaudu sada korda nakkavam kui [[HIV]]. HBV genoom esineb kaheahelalise DNA kujul ningja replikatsioon toimub üle [[RNA replikatsioon|RNA vaheprodukti]]. HBV on mittetsütolüütiline ehk ei põhjusta peremeesraku lüüsumist. MittetsütolüütilisuseleSellele lisandub HBV võime oma replikatsioonreplikatsiooni alla suruda ja olla seetõttu immuunsüsteemile peaaegu märkamatu. B-hepatiit ei omaole [[Maksarakk|maksarakkudele]] tsütotoksilisi võimeidtsütotoksiline, küll aga on needseda võimed tsütotoksilisteltsütotoksilised T-rakkudelrakud. [[Akuutne nakkus|Ägeda nakkuse]] puhul on tsütotoskislistetsütotoksiliste T-rakkude toime tugev ja 95% täiskasvanuid terveneb spontaanselt, ilma püsivapüsivate kahjustusetakahjustusteta, samas kui enamikenamikul imikuidimikutest omandabtekib [[persistentne infektsioon|persistentse infektsiooni]]. Persistentse ehk kroonilise infektsiooni korral, kui organismi tsütotoksiliste T-rakkude immuunvastusaktiivsus on madalamväike ja organism ei suuda B-hepatiidi viiruseosakestest vabaneda, võib kujuneda [[maksatsirroos]] või halvemal juhul [[maksavähk]].
 
Immuunsüsteemi vastureaktsioon on CD4+ ja CD8+ T-rakkude süntees. CD4+ rakkudel on pigem CD8+ rakke hooldav ja aktiveeriv toime. CD4+ rakud on tuntud ka kui [[T-abistajarakud]]. Peamine immuunvastus oleneb CD8+ rakkudest, mis kutsuvad esile nakatunud rakkude apoptoosi, kuigi mõlemad T-rakkude grupid eritavad tsütokiine ja [[Kemokiinid|kemokiine]], mis aktiveerivad täiendavalt immuunsüsteemi. SuurenebSeeläbi suureneb nakkusohus olevate rakkude vastupanuvõime ja toimub range virioni partiklite[[Virion|virionide]] eemaldamine ringlusest. CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos on peamine viis viiruseviirusest eemaldamiseksvabanemiseks, kuid sellega kaasneb ka maksa enda kahjustumine. Persistentse nakkuse korral toimub pidev CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos ja vastureaktsiooninakompensatsiooniks rakkude vähenemisele käivitub maksarakkude taastootmine.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1892635/?tool=pubmed HBV pathogenesis in animal models: recent advances on the role of platelets Matteo Iannacone, Giovanni Sitia, Zaverio M. Ruggeri, and Luca G. Guidotti]</ref>
<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1892635/?tool=pubmed HBV pathogenesis in animal models: recent advances on the role of platelets Matteo Iannacone, Giovanni Sitia, Zaverio M. Ruggeri, and Luca G. Guidotti]</ref>
 
==Vaktsiin==
 
Rohked uurimuseduuringud keskenduvad [[adaptiivne immuunsüsteem|adaptiivse immuunsüsteemi]] aktiveerimisele, eriti CD8+ rakkude korralabil, mis omavad keskset rolli vähi- ja viirusvastases võitluses. EesmärkEesmärgiks on luua kunstlikudsünteetilised T-rakud, millel oleks kõrgenenudsuurema afiinsusega TCR-idretseptorid vähi, HIV, EBV ja HBV vastu. CD8+ rakkude baasil loodav vaktsiin on siiski veelteoreetiline, unistuskuna ebaselgustekõik tõttuimmuunsüsteemi mehhanismid pole veel immuunsüsteemisteada.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Appay%20V%2C%20D.C.%20Douek%20and%20D.A.%20Price%20%282008%29%20CD8%2B%20T%20cell%20efficacy%20in%20vaccination%20and%20disease.%20Nature%20Medicine%2014%2C%20623-8. Varela-Rohena, A., P.E. Molloy, S. M. Dunn, Y. Li, M. M. Suhoski, R.G. Carroll, A. Milicic, T. Mahon, D.H. Sutton, B.E. Laugel, R. Moysey, B.J. Cameron, A. Vuidepot, M.E. Purbhoo, D.K. Cole, R.E. Phillips, C.H. June, B.K. Jakobsen, J.L. Riley* and A.K. Sewell* (2008) ]</ref>
 
==Vaata ka==