Piirsalu mõis eraldati [[Kuijõe mõisast]] 17.sajandil.
17. sajandil kuulus ajutiselt von Schreitenfeldi perekonnale. 17.sajandi lõpul võttis Piirsalu mõisa rendile A. v. Blancenhagen. 18. sajandi keskel läks mõis von Schulmannide valdusesse.
Zur Mühlenite suguvõsa (alguses tol Molen) oli Tallinna üks vanemaid linnaisandate ja raehärrade suguvõsasid, mida mainitakse kirjalikes ürikutes juba 15. sajandi lõpul. Aastate jooksul asusid zur Mühlenid lisaks Tallinnale ka tolleaegsetesse Liivimaa ja Eestimaa kubermangude mõisatesse. Corneliuse tulekuga Piirsalu mõisa algas von zur Mühlenite nn. Piirsalu liin.
Cornelius von zur Mühlen oli oma ajastu eesrindlikumaid mõisnikke. Mõisas olid väikesed tööstusettevõtted, mõisapõldudel kaevati kraave ja koristati kive, oli väike kasvuhoone, rajati park jne. Cornelius pidas regulaarselt päevikut ja tegi igapäevaseid ilmavaatlusi. Tema lemmikharrastuste hulka kuulus ka kalakasvatus. Mõisas oli korralik raamatukogu, kus leidus ökonoomika-, tehnoloogia-, ajaloo- ja loodusteaduse alaseid teoseid. Mõisahärra oli huvitatud ka poliitikast.
Corneliuse poeg Christian Ferdinand von zur Mühlen õppis aastatel 1807 - 1808 Tartu Ülikoolis õigusteaduskonnas. Peale seda oli ohvitserina ametis kindralstaabis ja võttis osa Napoleoni vastasest sõjakäigust. Isa eeskujul hakkas Christian energiliselt tegelema mõisa majandamisega. Ta oli valitud ka Liivimaa Üldkasuliku ja Ökonoomilise Sotsieteedi auliikmeks.
1817. aastal valmis barokkstiilis mantelkostnaga härrastemaja, mille ehitamisel kasutati Tallinnast pärit küllaltki kõrge koolitusega ehitusmeistreid: müürsepp Jacobi, tislermeister Lehmküll ja maalermeister Michelson.
