Erinevus lehekülje "BRCA1" redaktsioonide vahel

Eemaldatud 121 baiti ,  11 kuu eest
P
pisitoimetamine
P
P (pisitoimetamine)
 
'''BRCA1''' (inglise keeles ''Breast Cancer'' 1) on inimese [[tuumorsupressorgeen]], mida kutsutakse ka kasvajavastaste geenide jaotuse järgi niinimetatud ''caretaker''-[[Geen|geeniksgeen]]iks, ning millelt toodetud valgu ülesanne on parandada kahjustunud [[DNA|DNA-d]] või hävitada rakke, kui DNA-d ei saa parandada. Kui see geen ise on kahjustunud, siis DNA-d pole võimalik õigesti parandada ja see suurendab riski [[Vähk (haigus)|vähi]] tekkeks.<ref name="''WU''" />
 
1990. aastal identifitseerisid ja kaardistasid aheldusanalüüsi abil Mary-Claire King ja tema kolleegid BRCA1 kui esimese vähitekke soodumusega seotud geeni.<ref name="''Hall,1990''" /> Neli aastat hiljem [[Kloonimine|kloonisid]] geeni [[Utah' Ülikool]]i teadlased koos riikliku keskkonnaterviseteaduste instituudi (inglise keeles ''NIEHS – National Institute of Environmental Health Sciences'') ja ettevõttega [[Myriad Genetics]].<ref name="''Skolnick''" />
 
==Geeni asukoht==
Inimese BRCA1 geen asub 17. [[Kromosoom|kromosoomikromosoom]]i pika õla teise regiooni esimeses bändis, asudes [[aluspaar|aluspaaride]]ide 41196312–41277500 vahel: seega on ta umbes 81 200 aluspaari pikk. BRCA1 on identifitseeritud ja konserveerunud enamikus imetajates.<ref name="vXmX8" />
 
==Valgu struktuur==
BRCA1 geen koosneb 24 [[ekson|eksonist]]ist, 22 nendest on kodeerivad. BRCA1 [[Informatsiooni-RNA|mRNA]] on 7,8 kbp (inglise keeles ''kilo-basepair'') pikkune transkript, millelt kodeeritakse 1863 [[aminohapped|aminohappest]] koosnevat valku.<ref name="''Elshamy''" />
 
BRCA1 valk sisaldab järgmisi [[domeen (struktuuribioloogia)|domeene]]:
*tugevasti konserveerunud N-terminuses olev RING (inglise keeles ''Really Interesting New Gene'') sõrme domeen;
*C-terminuses olev [[seriin|seriini]]i klaster (aminohapped 1280–1524) ning
*spiraalne domeen (aminohapped 1364–1437) koos üksteise järel olevate identsete BRCT ehk BRCA1 C-terminuse domeeni kordustega.
Need domeenid mängivad BRCA1 valgus väga tähtsat rolli, võimaldades interakteeruda teiste valkudega, osaledes DNA kahjustuse vastuse tekkel, [[rakutsükkel|rakutsükli]] kontrollpunktide aktivatsioonil ning DNA kaksikahelalise katke ehk DSB parandamises.<ref name="''Donovan''" />
 
===Tsinksõrme (RING) domeen===
Tsinksõrme domeeni on leitud [[eukarüoodid|eukarüootide]] [[peptiidid|peptiidides]]es. See on umbes 40–60 aminohapet pikk ja koosneb kaheksast konserveerunud metallisidumis-, histidiini ja tsüsteiini jäägist, mis koordineerivad kahte tsingi aatomit. BRCA1 geeni valgu RING domeen interakteerub BARD1 (inglise keeles ''BRCA1-associated RING domain protein 1'') kodeeritud valguga, millel on samuti RING domeen, moodustades nii heterodimeeri.<ref name="imVYf" /> BARD1 ja BRCA1 interaktsioon on häiritud tuumorigeensete aminohapete asendustega BRCA1 geeni valgus, mis viitab sellele, et stabiilse kompleksi moodustumine nende kahe valgu vahel võib olla oluline osa BRCA1 kasvaja allasurumisvõimest.<ref name="8z0p9" />
 
===Seriini klastri domeen (SCD)===
BRCA1 SCD paikneb aminohapetes 1280–1524. Osa domeenist asub 11.–13. eksonis, kus toimub ka suur osa [[Mutatsioon|mutatsioonidestmutatsioon]]idest. BRCA1 fosforüülimissaidid on koondunud SCD-sse, kus neid fosforüleeritakse seriini/treoniini valkude (ATM/ATR) kinaasidega nii ''[[in vitro]]'' kui ka ''[[in vivo]]''. ATM/ATR kinaasid aktiveeritakse DNA kahjustuste korral. Seriinijääkide mutatsioonid võivad mõjutada BRCA1 asukohta DNA kahjustuste piirkonnas ja DNA kahjustuse reaktsiooni vastuse väljatöötamises.<ref name="LwrxB" />
 
===BRCT domeen===
Kaksikkordus BRCT domeenis BRCA1 valgus on pikendatud struktuur, mis on umbes 70 [[ongström|ongströmit]]it pikk ja 30–35 Å lai. C-terminuse BRCT piirkond on oluline DNA parandamises, [[transkriptsioon (geneetika)|transkriptsiooni]] regulatsioonis ja tuumorsupressori ülesandes. Selle piirkonna mutatsiooni tagajärg võib olla laastav rakutsüklile, mis toob kaasa valgu väärtalitluse ja suurema riski vähi tekkimiseks. <ref name="KcZpF" />
 
==Funktsioon ja mehhanism==
BRCA1 on osa kompleksist, mis parandab kaksikahelalisi katkeid DNA-s. DNA kaksikhelikaalsed ahelad purunevad pidevalt kahjustuste tõttu: mõnikord on üks ahel katki või mõlemad samal ajal. DNA ristsidumisühendid on olulised kromosoomi/DNA kahjustuste puhul. Kaksikahelalised katked tekivad vaheproduktidena pärast ristsiduja eemaldamist. BRCA1 osaleb siis, kui mõlemad ahelad on katki, mis on kõige raskemini parandatav. Selle parandamise võimaluseks on näiteks kaheahelaline parandussüsteem, mis on [[homoloogiline rekombinatsioon]], kus parandaja valgud kasutavad mallina homoloogset järjestust õdekromatiidist, homoloogsest kromosoomist või samast kromosoomist (sõltuvalt rakutsükli faasist). See DNA parandus toimub [[rakutuum|rakutuumas]]as, kus DNA on [[histoonid|histoonidega]]ega pakitud. Mõned valgud, sealhulgas BRCA1, saabuvad histoon-DNA kompleksi juurde paranduse ajal.<ref name="2nPHb" />
 
BRCA1 valk interakteerub RAD51-ga DNA topeltahelate parandamises mitmesuguste normaalsete rakkude tuumades. Neid katkemisi võivad põhjustada radiatsioon või muu paljastus, samuti siis, kui kromosoomid vahetavad geneetilist materjali (homoloogiline rekombinatsioon, nt [[ristsiire]] [[meioos|meioosi]]i käigus). [[BRCA2]] valk, millel on sarnane funktsioon BRCA1-ga, interakteerub ka RAD51 valguga. Need kolm valku mängivad rolli inimese [[genoom|genoomi]]i stabiilsuse säilitamises.<ref name="YWqt6" />
 
==Mutatsioonid ja vähirisk==
Teatud variatsioonid BRCA1 geenis võivad suurendada rinnavähi tekke riski, mis on seotud päriliku rinna- ja munasarjavähi sündroomiga. BRCA1 geenis on leitud kokku üle 1500 mutatsiooni. Lisaks [[punktmutatsioonid|punktmutatsioonidele]]ele esineb BRCA1 geenis ka suuremaid genoomseid muutusi: nii [[deletsioonid|deletsioone]] kui [[duplikatsioonid|duplikatsioone]]. Esmakordselt tuvastati BRCA1 geeni deletsioon 17. eksonis. Need mutatsioonid on muutused ühes või mõnes DNA aluspaaris. Mutatsioone saab tuvastada [[Polümeraasi ahelreaktsioon|polümeraasi ahelreaktsiooniga(PCR-ga)]] või DNA [[sekveneerimine|sekveneerimisega]].<ref name="''Nordling''" />
 
Muteerunud BRCA1 geen kodeerib valgu, mis ei funktsioneeri korralikult, kuna see on ebanormaalselt lühike. Teadlased usuvad, et defektne BRCA1 geen ei suuda parandada DNA kahjustusi, mille tagajärjeks on teiste geenide mutatsioonide teke. Need mutatsioonid võivad koguneda ja lasevad rakkudel kasvada ning jaguneda kontrollimatult, mille tagajärjeks on kasvaja moodustumine. Seega viivad BRCA1 geeni mutatsioonid, mis inaktiveerivad selle toime, vähi soodumuse tekkeni.<ref name="2azEN" />
 
Umbes 80% naistel, kellel on ebanormaalne BRCA1 või BRCA2 geen, võib areneda rinnavähk enne 90. eluaastat. BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonide korral on tõenäosus elu jooksul rinnavähki haigestumiseks umbes 65–74%. BRCA1 geeni mutatsiooniga naistel on risk haigestuda munasarjavähki umbes 39–46%, aga BRCA2 mutatsiooni kandmise korral jääb risk vahemikku 12–20%.<ref name="eGT7R" />
Rinnavähiga naistel on tõenäosus kümne aasta jooksul munasarjavähki tekkeks BRCA1 mutatsiooni korral 12,7% ning BRCA2 mutatsiooni korral vastavalt 6,8%.<ref name="''Metcalfe''" />
 
BRCA1 geeni mutatsioonid suurendavad ka riski munasarja-, munajuha- ja eesnäärmevähi tekkeks. [[Patogeensus|Patogeensed]] mutatsioonid, ükskõik kus BRCA1 või BRCA2 geeni rajal, suurendavad riski [[leukeemia]] ja lümfoomi tekkeks.<ref name="l2lXh" />
<ref name="''Hall,1990''">HALL, J. M., LEE, M. K., NEWMAN, B., MORROW, J. E., ANDERSON, L. A., HUEY, B. & KING, M. C. (1990) Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science, 250, 1684–9.</ref>
<ref name="''Skolnick''">Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene", issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation.</ref>
<ref name="''Elshamy''">Elshamy & Livingston, 2004, Wilson CA et al., 1997.</ref>
<ref name="''Donovan''">O'DONOVAN, P. J. & LIVINGSTON, D. M. (2010) BRCA1 and BRCA2:breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair.Carcinogenesis, 31, 961–7.</ref>
<ref name="''Nordling''">NORDLING, M., KARLSSON, P., WAHLSTROM, J., ENGWALL, Y., WALLGREN, A. & MARTINSSON, T. (1998) A large deletion disrupts the exon 3 transcription activation domain of the BRCA2 gene in a breast/ovarian cancer family. Cancer Res, 58, 1372–5.</ref>
<ref name="''Metcalfe''">METCALFE, K. A., LYNCH, H. T., GHADIRIAN, P., TUNG, N., OLIVOTTO, I. A., FOULKES, W. D., WARNER, E., OLOPADE, O., EISEN, A., WEBER, B., MCLENNAN, J., SUN, P. & NAROD, S. A. (2005) The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol, 96, 222–6.</ref>
<ref name="''Wooster,94''">WOOSTER, R., NEUHAUSEN, S. L., MANGION, J., QUIRK, Y., FORD, D., COLLINS, N., NGUYEN, K., SEAL, S., TRAN, T., AVERILL, D. & ET AL. (1994) Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science, 265, 2088–90.</ref>
<ref name="''Wooster,95''">WOOSTER, R., BIGNELL, G., LANCASTER, J., SWIFT, S., SEAL, S., MANGION, J., COLLINS, N., GREGORY, S., GUMBS, C. & MICKLEM, G. (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378, 789–92.</ref>
<ref name="ibqoi">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316544/ | Pealkiri = ''BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures'' | Autor = Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J | Väljaanne = ncbi | Aeg = aprill 2000 | Väljaandja = ''Genes & Development'' | Kasutatud = 8.10.2013| Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="vXmX8">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672 | Pealkiri = ''BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens)'' | Väljaanne = ncbi | Väljaandja = ''National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine Entrez'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="''Elshamy''">Elshamy & Livingston, 2004, Wilson CA et al., 1997.</ref>
<ref name="''Donovan''">O'DONOVAN, P. J. & LIVINGSTON, D. M. (2010) BRCA1 and BRCA2:breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair.Carcinogenesis, 31, 961–7.</ref>
<ref name="imVYf">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11573085 | Pealkiri = ''Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex'' | Autor = Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE | Väljaanne = ncbi | Aeg = oktoober 2001 | Väljaandja = ''Nature Structual Biology'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="8z0p9">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11573079 | Pealkiri = ''With the ends in sight: images from the BRCA1 tumor suppressor'' | Autor = Baer R | Väljaanne = ncbi | Aeg = oktoober 2001 | Väljaandja = ''Nature Structural Biology'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="2nPHb">{{netiviide | URL = http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/D/DNArepair.html#DSBs | Pealkiri = ''Kimball's Biology Pages'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="YWqt6">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17052168 | Pealkiri = ''Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins'' | Autor = Boulton SJ | Väljaanne = ncbi | Aeg = november 2006 | Väljaandja = ''Biochemical Society transactions'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="''Nordling''">NORDLING, M., KARLSSON, P., WAHLSTROM, J., ENGWALL, Y., WALLGREN, A. & MARTINSSON, T. (1998) A large deletion disrupts the exon 3 transcription activation domain of the BRCA2 gene in a breast/ovarian cancer family. Cancer Res, 58, 1372–5.</ref>
<ref name="2azEN">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19048628 | Pealkiri = ''Novel genetic variants in microRNA genes and familial breast cancer'' | Autor = Shen J, Ambrosone CB, Zhao H | Väljaanne = ncbi | Aeg = märts 2009 | Väljaandja = ''International journal of cancer'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="eGT7R">{{netiviide | URL = http://www.breastcancer.org/risk/factors/genetics | Pealkiri = ''Genetics'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="''Metcalfe''">METCALFE, K. A., LYNCH, H. T., GHADIRIAN, P., TUNG, N., OLIVOTTO, I. A., FOULKES, W. D., WARNER, E., OLOPADE, O., EISEN, A., WEBER, B., MCLENNAN, J., SUN, P. & NAROD, S. A. (2005) The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol, 96, 222–6.</ref>
<ref name="l2lXh">{{netiviide | URL = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1959234/ | Pealkiri = ''The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers'' | Autor = Friedenson B | Väljaanne = ncbi | Aeg = 2007 | Väljaandja = ''BMC Cancer'' | Kasutatud = 8.10.2013 | Keel = inglise keeles}}</ref>
<ref name="''Wooster,94''">WOOSTER, R., NEUHAUSEN, S. L., MANGION, J., QUIRK, Y., FORD, D., COLLINS, N., NGUYEN, K., SEAL, S., TRAN, T., AVERILL, D. & ET AL. (1994) Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science, 265, 2088–90.</ref>
<ref name="''Wooster,95''">WOOSTER, R., BIGNELL, G., LANCASTER, J., SWIFT, S., SEAL, S., MANGION, J., COLLINS, N., GREGORY, S., GUMBS, C. & MICKLEM, G. (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378, 789–92.</ref>
<ref name="lsvuQ">{{netiviide | URL = http://cancer.ee/info-vahist/vahipaikmed/rinnavahk/ | Pealkiri = Rinnavähk | Kasutatud = 8.10.2013}}</ref>
<ref name="4Z9QD">{{netiviide | URL = http://www.rinnavahk.ee | Pealkiri = Rinnavähi sõeluuring ehk skriining | Kasutatud = 8.10.2013}}</ref>
75 777

muudatust