CK2: erinevus redaktsioonide vahel

CK2 aktiivsus mõjutab raku kasvu, vohamist, [[angiogenees]]i (protsess, kus kasvajarakud loovad endale kasvuks ja arenguks vajaliku täiendava kasvajasisese veresoonte süsteemi) ja teisi raku arenemisega seotud protsesse, seetõttu on CK2 saanud potentsiaalseks sihtmärgiks [[Vähk (haigus)|vähi]] <nowiki/>ravis.<ref name="probe" >Enkvist, E.; Viht, K., Bischoff, N.; Vahter, J.; Saaver, S.; Raidaru, G.; Issinger, O.-G.; Niefind, K.; Uri, A. A subnanomolar fluorescent probe for protein kinase CK2 interaction studies. Org. Biomol. Chem., 2012.</ref>

Erinevalt katalüütilistest alaühikutest ei ole regulatoorsel CK2β alaühikul ulatuslikke sarnasusi teiste proteiinidega.<ref name="focus" /> β-alaühik on unikaalne proteiin ja imetajatel kodeerib seda vaid üks geen, erinevalt katalüütilistest alaühikutest.<ref>Boldyreff, B.; O. G. Issinger. Structure of the gene encoding the murine protein kinase CK2 subunit. Genomics, 1995, 253–256.</ref> CK2β-l on holoensüümi kompleksis mitu ülesannet. <ref name="mice" >Buchou, T.; Vernet, M.; Blond, O.; Jensen, H. H.; Pointu, H.; Olsen, B. B.; Cochet, C.; Issinger, O.-G.; Boldyreff. Distribution of the Regulatory β Subunit of Protein Kinase CK2 in Mice Leads to a Cell-Autonomous Defect and Early Embryonic Lethality. Mol. Cell. Biol., 2003, 908–915. </ref> Katalüütiline alaühik CK2β stabiliseerib holoensüümi. Isoleeritud CK2β alaühiku ja CK2 holoensüümi [[kristallstruktuur]]i uurimisel on avastatud, et β-alaühik eksisteerib [[dimeer]]ina. Samuti leiti, et CK2β homodimeeri moodustumine on vajalik katalüütiliste alaühikute korporeerimiseks tetrameeri. Bioloogilised uuringud on näidanud, et nii katalüütilised kui ka regulatoorsed alaühikud on võimelised eksisteerima eraldi.<ref name="mice" /> Katses ''[[Saccharomyces cerevisiae]]''′ga, mis omab mõlemat CK2β alaühikut (nii CK2β kui ka CK2β‘), ilmnes, et nii ühe kui ka mõlema CK2β alaühikut kodeeriva geeni ''knockout'' ei omanud mingit mõju elujõulisusele ega ka kasvule, kuid muutis soolatundlikust Na+ ja Li+ ioonide suhtes.<ref> Bidwai, A. P., J. C. Reed, and C. V. C. Glover. Cloning and disruption of CKB1, the gene encoding the 38-kDa subunit of Saccharomyces cerevisiae casein kinase II (CKII). J. Biol. Chem. 1995, 270, 10395–10404. </ref> Vastupidiselt pärmiga teostatud eksperimendile ilmnes katsetes hiirtega aga, et proteiinkinaasi CK2β alaühik on hädavajalik raku elujõulisusele ja on seega äärmiselt oluline embrüo varajases arengus.<ref name="mice" />

CK2-e regulatsioon rakkudes on olnud läbi aastate üks kõige rohkem segadust ja vaidlusi tekitanud küsimus CK2 uurimisel. Seni pole katsetes saadud jäävat ega üldist arusaama mehhanismist, mis määraks CK2 regulatsiooni rakkudes.<ref name="life" />

Ohtrate aktivatsioonimehhanismide tõttu on nii CK2 holoensüüm kui ka isoleeritud alaühikud pidevalt aktiivsed.<ref name="cannons" /> CK2 on enamasti klassifitseeritud kui virgatsainetest sõltumatu (inglise keeles ''messenger-independent'') kinaas, sest selle aktiivsus ei sõltu väikestest molekulidest, nagu tsüklilised [[nukleotiidid]], [[lipiidid]] ja [[kaltsium]], mis on seotud informatsioonist sõltuvate [[kinaas]]idega. <ref>Mishra, S.; Pertz, V.; Zhang, P.; Shimada, K. H.; Groffen, J.; Kazimierczuk, Z.; Pinna, L.A.; Heisterkamp, N. Treatment of P190 Bcr/Abl lymphoblastic leukemia cells with inhibitors of the serine/threonine kinase CK2. Leukemia, 2006, 21, 178–180.</ref>

CK2 on proteiinkinaas, mis aktsepteerib fosforüülrühma [[Doonor (keemia)|doonor]]ina võrdselt hästi nii [[Adenosiintrifosfaat|ATP]]-d kui ka [[GTP]]-d. CK2 kannab üle fosforüülrühma seriini ja treoniini jääkidele, kuid on võimeline ka fosforüleerima [[türosiin]]i, kuigi palju madalama efektiivsusega. <ref name="focus" /> Kõige hämmastavam proteiinkinaas CK2-e omadus on selle pleiotroopsus (palju funktsioone, substraate) ning seetõttu on see eluliselt tähtis: proteiinkinaas CK2 on seotud väga erinevate mehhanismidega, ehk isegi kui kõik need mehhanismid üksikult pole asendamatud, siis kõikide nende mehhanismide välja jätmine oleks fataalne. <ref name="cannons" >Pinna, L. Protein Kinase CK2: a Challenge to Canons. J. Cell. Sci., 2002, 115, 3873–3878. </ref> Proteiinkinaas CK2 on seotud mitmete erinevate rakuprotsessidega nagu näiteks raku jagunemine, [[motoorika]], [[rakuskeleti reorganiseerimine]] ja rakkude vohamine.<ref name="focus" />

Patoloogilised seisundid, eriti vähkkasvajad, on seostatud proteiinkinaaside kõrgendatudkõrgenenud aktiivsusega, mis on tihti tingitud mutatsioonidest. Kuigi seni pole leitud kasvajates ühtegi proteiinkinaas CK2-e [[mutatsioon]]i, on siiski avastatud vähirakkudes CK2-e kõrgendatudkõrgenenud aktiivsus. Eksperimentaalselt on tõestatud, et CK2 ületootmine hiirte rakkudes on põhjustanud vähkkasvaja teket.

Kõrgendatud CK2-e kõrgenenud aktiivsus võib põhjustada [[kantserogeen]]sust mitmel viisil.

CK2 on võimeline reguleerima kasvaja [[supressorvalk]]ude aktiivsust ja stabiilsust või parandada raku ellujäävust [[onkogeen]]i ja transkripsiooniliste aktivaatorite reguleerimise teel.<ref name="focus" /> Onkoproteiinid on põhilised valgud, mis põhjustavad rakkude kontrollimatut vohamist. On tähtis uurida kantserogeenide progressiooniga seotud mehhanisme, et oleks võimalik väljatöötada vähivastaseid ravimeid.

CK2-e liiga kõrge aktiivsus on seotud ka mitmete põletikuliste ning südame-, närvi- ja veresoonkonna haigustega. Lisaks on avastatud, et CK2 seostub ka mitmete viiruslike valkudega. <ref name="uri" >Uri, A.; Enkvist, E.; Viil, I.; Lavogina, D.; Raidaru, G.-J.; Viht, K. Bisubstrate fluorescent probe binding to protein kinases. US 8,158,376 B2, 2012.</ref>

*Esimest tüüpi inhibiitorid on [[Adenosiintrifosfaat|ATP]]-konkurentsed inhibiitorid. Need ühendid toimivad kui [[adeniin]]i matkijad, konkureerides ATP sidumiskohale. Selliste inhibiitorite peamiseks probleemiks on madal selektiivsus ja konkureeriva ATP kõrge kontsentratsioon rakukeskkonnas. Välja on töötatud mitmed erinevad CK2-e ATP-konkurentsed inhibiitorid, näiteks 4,5,6,7-tetrabromobensimidasool (TBB).

CX-4945 on esimene kliinilistes katsetustes olev CK2-e selektiivne inhibiitor. Kasvajarakkude jälgimine katsete I faasis on näidanud kasvajarakkude suremust CX-4945 toimel, mis tõestab, et CX-4945 on stabiilne ja kestev ravitoime.<ref>www.cylenepharma.com/pipeline/ck2-program </ref>