Allosteeriline regulatsioon: erinevus redaktsioonide vahel
Eemaldatud sisu Lisatud sisu
kirjaviga |
Resümee puudub |
||
1. rida:
Biokeemias on '''allosteeriline regulatsioon''' [[valk]]ude aktiivsuse reguleerimine läbi [[efektor (bioloogia|efektor]]i seondumise allosteerilisse tsentrisse. Allosteeriline tsenter ei kattu valgu [[aktiivtsenter]]iga.
Efektor võib mõjuda valgule nii aktiveerivalt kui ka inhibeerivalt. Efektoreid, mis suurendavad valgu aktiivsust, nimetatakse ''allosteerilisteks aktivaatoriteks'', kusjuures neid, mis vähendavad valgu aktiivsust, nimetatakse ''allosteerilisteks inhibiitoriteks''. On olemas valke, mis on efektori poolt sisse või välja lülitatud. Efektor molekuli seondumisega allosteerilisse tsentrisse kaasneb valgus [[konformatsiooni muutus]]. Konformatsioon muutub, kuna valgu siseseste vastastikmõjude tasakaal nihkub. <ref> {{ cite journal | URL=http://www.nature.com/nature/journal/v508/n7496/full/nature13001.html | title=The ensemble nature of allostery | author=H. N. Motlagh,J. O. Wrabl, J. Li, V. J. Hilser | doi=10.1038/nature13001 | year=2014 }} </ref>
Allosteeriline kontroll valgul annab [[rakk|rakule]] võimaluse tagasiside vastuvõtmiseks ning sobivalt kohanemiseks muutuvatele tingimustele. Selline süsteem on kiirema reageerimisajaga ja energeetiliselt kasulikum kui näiteks [[transkriptsioon (geneetika)| transkriptsiooniline]] regulatsioon.
Termin ''allosteeria'' pärineb [[Kreeka keel|kreeka]] keelest ''allos'' (ἄλλος), "teised", ja ''stereos'' (στερεὀς), "tahke (keha)", viidates faktile, et allosteerilise valgu regulatoorne sait on füüsiliselt kaugemal kui ta aktiivsait.
== Allosteerilise regulatsiooni tüübid ==
=== Homotroofne ===
Homotroofse regulatsiooni puhul on allosteerilise valgu [[substraat]] ja regulaator sama aine. Tavaliselt on tegu aktivaatoriga. Selline tüüp esineb [[hemoglobiin]]i puhul, kus hapnik on nii substraat kui ka regulaator. <ref name=hem> {{cite journal | URL=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1080/15216540701272380/abstract | title=Evolution of allosteric models for hemoglobin | author=Eaton, W. A., Henry, E. R., Hofrichter, J., Bettati, S., Viappiani, C. and Mozzarelli, A. | doi=10.1080/15216540701272380 | volume=59 | issue=8-9 | Year=2007 | pages=586-599}} </ref> Selline tüüp on pigem harvem, rohkem esineb valkude puhul heterotroofsust.
=== Heterotroofne ===
Heterotroofse regulatsiooni puhul on allosteerilise valgu substraat ja regulaator erinevad ained. Selliseid valke on rohkem ning mehhanismid keerulisemad. See esineb hemoglobiinil, kus regulaatoriteks on [[süsihappegaas]], [[prooton]]id, [[kloor]] ja [[2,3-difosfoglütseraat]] <ref name=hem />
Looduses esineb valke, milles on mõlemad regulatsiooni tüübid esindatud.
==Allosteerilise regulatsiooni mudelid==
Mudelite kohaselt esineb valgul kaks olekut. T (''tense'', pinges) ja R (''relaxed'', lõõgastunud) olekud, kus T-olek on madala [[reaktiivsus]]ega ja R-olek kõrge reaktiivsusega. Need olekud on omavahel [[keemiline tasakaal | tasakaalulises]] olekus. Hemoglobiinis on kõrge hapniku kontsentratsiooni puhul ülekaalus R-olek ning madala hapniku kontsentratsiooni puhul T-olek. <ref name=MWC />
=== MWC mudel ===
Põhineb Monodi, Wymani ja Changeux' poolt avaldatud artiklil, mis pärineb aastast 1965.<ref name=MWC>{{cite journal | URL=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283665802856 | title=On the nature of allosteric transitions: A plausible model | author=J. Monod, J. Wyman, J.-P. Changeux | doi=10.1016/S0022-2836(65)80285-6| volume=12 | Issue=1 | Year=1965 | Pages=88-118}} </ref> Monod kirjeldas allosteeriat järgnevalt: "Kaudne vastastikune toime kahe erineva seondumissaidi vahel [---] Need vastastikmõjud on vahendatud mingisuguse molekulaarse ülemineku poolt, mis on põhjustatud või stabiliseeritud valgu poolt, juhul kui seondub allosteerilise [[ligand | ligandiga]]." Ütlus väljendab, et terve valk võib läbida konformatsiooni muutuse, kui on kasvõi osaliselt efektoriga ([[ligand|ligandiga]]) seotud. MWC mudeli aluseks on kaks postulaati: 1. allosteersed valgud on oligomeerid, mis koosnevad samasugustest monomeeridest ning on paigutunud sümmeetriliselt; 2. allosteeriline efekt on põhjustatud ligandi seondumisest, mis rikub valgu sümmeetrilise paigutuse. Ligandiga seondunud valk taastab oma sümmeetria, mis põhjustab muutuse aktiivsaidis.<ref name=Coop>{{cite journal | URL=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1110/ps.03259908/abstract | title=Allostery and cooperativity revisited | author=Q. Cui, M. Karplus | doi=10.1110/ps.03259908 | volume=17 | Issue=8 | pages=1295-1370 | Year=2008 }}</ref>
Mudel on endiselt adekvaatne, kuigi mitte nii konkreetselt, vaid pigem üleüldise kontseptsioonina. Selle mudeli kohaselt esineb allosteeria ainult [[oligomeer | oligomeersetel]] ja [[kvatenaarstruktuur]]iga valkudel. Mudel on konstrueeritud hemoglobiini uuringute alusel, seega on seal olulisel kohal valgu sümmeetria.
=== KNF mudel ===
KNF mudelis ei ole valgu subühikud ühendatud selliselt, et muutus ühe konformatsioonis põhjustaks teiste subühikute konformatsiooni muutumist. Seega kõik valgu subühikud ei ole samas konformatsioonis. Allosteerilise ligandi (või substraadi) seondumine ühele subühikule põhjustab väikese muutuse teistes, mis muudab need subühikud vastuvõtlikumaks substraadi suhtes, seeläbi suurendades terve valgu aktiivsust. <ref name=KNF> {{cite journal | URL=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00865a047 | title=Comparison of Experimental Binding Data and Theoretical Models in Proteins Containing Subunits | author=D. E. KoshlandJr., G. Némethy, D. Filmer | doi=10.1021/bi00865a047 | year=1966 }}</ref>
Mõlemad mudelid baseeruvad hemoglobiinil, mis on neljast subühikust koosnev sümmeetriline valk. Allosteeriline regulatsioon esineb paljudel teistsuguse struktuuriga valkudel, millele ei ole loodud sobivat mudelit.
== Allosteeria andmebaas ==
Allosteeria on otsene ja efektiivne viis bioloogilise makromolekuli funktsiooni regulatsiooniks. Kõrge retseptori selektiivsuse ja madal toksilisuse tõttu oletatakse, et allosteeriline regulatsioon mängib järjest tähtsamat rolli ravimite avastamisel ja sünteetilises bioloogias. Allosteeriline andmebaas (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD) <ref name=ZH>Z. Huang, L. Zhu, Y. Cao, G. Wu, X. Liu, et al (2011) ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. ''Nucleic Acids Res'' Volume 39, D663-669</ref> pakub keskseid vahendeid struktuuri otsimiseks ja analüüsiks. Lisaks sisaldab infot funktsiooni ja kokkuvõteid allosteeriliste molekulide kohta. ASD-s leidub allosteerilisi valke üle 100 erineva liigi kohta koos detailsete kirjeldustega funktisooni, allosteeria, struktuuri jmt kohta. Suur andmebaas võimaldaks luua süsteemi, mille alusel saaks ennustada allosteeriat teadaolematutel valkudel ning luua usaldusväärselt allosteerilisi valke.
== Rakendused ==
=== Farmaatsia ===
Allosteeriline kontroll esineb raku pinna retseptoritel, mida oleks võimalik ära kasutada ravimite väljatöötamisel. Sellisel regulatsioonil on mitmeid eeliseid atiivsaidga seondumise ees.
Üheks eeliseks on allosteerilise ligandi küllastumus, kuna allosteerilised seondumiskohad on hõivatud. Klassikalise seondumise puhul on küllastumine sõltuv teiste ainete kontsentratsioonist, kuna tegu on konkurentse inhibitsiooniga. <ref> {{cite journal | URL=http://molpharm.aspetjournals.org/content/55/4/778.long | title=Subtype-selective positive cooperative interactions between brucine analogs and acetylcholine at muscarinic receptors: functional studies | author=N. J. M. Birdsall, T. Farries, P. Gharagozloo, S. Kobayashi, S. Lazareno, M. Sugimoto | doi=0026-895X/99/040778-09$3.00/0 | year=1999 }} </ref>
Eeliseks võib lugeda ka seda, et allosteerilisel ligandil on võime valivalt mõjutada vastust ainult kudedes, kus endogeenne vastane oma füsioloogilist mõju omab. Selline seondumine võimaldab vähendada või suurendada mõne kindla signaali mõju rakule. Klassikaline ravim sarnast mõjutust ei võimalda, kuna tema mõju on püsiv ja konstantne. <ref> {{cite journal | URL=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC38737/ | title=Activation of muscarinic acetylcholine receptors via their allosteric binding sites | author=J. Jakubík, L. Bacáková, V. Lisá, E. E. el-Fakahany, S. Tucek | year=1996 }} </ref>
=== Sünteetiline bioloogia ===
Allosteeriliste valkude loomiseks on erinevaid viise, sõltuvalt allosteeriliste omaduste kasutamisest on võimalik luua sensoreid või lüliteid.
1) Väheste aminohapete muutmine. Mõne aminohappe välja vahetamisel on võimalik luua valk, millel esineb mitu erinevat voltumist.
Sw2 on disainitud peptiid, millel on kaks erinevat kõrgema astme voltumist sõltuvalt kas [[pH]]-st või [[siirdemetall]]ide juuresolekust. <ref> {{cite journal | URL=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja054718w | title=Computational Design of a Single Amino Acid Sequence that Can Switch between Two Distinct Protein Folds | author=X. I. Ambroggio, B. Kuhlman | doi=10.1021/ja054718w | year=2006 }} </ref>
2) Välistav voltumine. Sisuliselt on tegu kahe erineva valgu liitmisega, mis mõlemad ei saa korraga olla aktiivses seisundis ehk korrektselt voltunud. Toimub läbi valgu struktuuride ühendamise nii, et ühe korrektne konformatsioon põhjustab teise lahti voltumist. Põhjustab kahe subühiku vahel köieveo, kus saab aktiivne olla vaid üks valk.
Näiteks on sellist valkude ühendamist tehtud [[ubikvitiin]]i sisestamisel [[barnaas]]i pinna silmusesse. Ubikvitiini C ja N terminuse vahe on pikem kui barnaasi silmusel, mis põhjustab topoloogilise pinge kahe valgu vahel, kus saab ainult üks neist kahest esineda oma töötavas konformatsioonis. Nende vaheline tasakaal on üksteisest sõltuv ning seda on võimalik mõjutada läbi allosteerilise ligandi seondumise. Seondumine põhjustab raku surma, seega selle sünteetilise valgu väljundiks on raku surm.<ref> {{cite journal | URL=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283603009252 | title=Allosteric Switching by Mutually Exclusive Folding of Protein Domains | author=T. L. Radley, A. I. Markowska, B. T. Bettinger, J.-H. Ha, S. N. Loh | doi=10.1016/S0022-2836(03)00925-2 | volume=332 | issue=3 | pages=529-536 | year=2003 }} </ref>
3) Kattuvad järjestused. Kui kahe valgu vahel esineb sarnane aminohappe järjestus, on võimalik neid kokku liita sellisel viisil, et võistlevad sama järjestuse kasutamise pärast. Läbi ligandi seondumise võib eelistatud olla ühe või teise valgu funktsioon.
Sellist põhimõtet kasutades on disainitud hübriidvalk, millel on kattuvad järjestused. Mõlemad valgu domäänid on võimelised siduma ligandi, kuid mitte mõlemad korraga. See võimaldab luua allosteerilise regulatsiooni ja uue sisendi valgule, millel varem oli ainult üks kindel rada. Aktiivsust saab mõjutada allosteerilise ligandi lisamisega lahusesse ning seeläbi raku käitumist. <ref> {{cite journal | URL=http://limlab.ucsf.edu/papers/pdfs/nas_2007.pdf | author=N. A. Sallee, B. J. Yeh, W. A. Lim | year=2007 | doi=10.1021/ja0672728 }} </ref>
==== Sensorid ====
Kiire konformatsiooni muutumise ja kõrge spetsiifika tõttu on allosteerilised valgud head biosensorid. Võimaldavad tuvastada biomolekule isegi madalas kontsentratsioonis. Disaini poolest põhjustab allosteerilise ligandi seondumine valgule [[fluorestsents]]i, pakkudes seeläbi visuaalset tagasisidet ning kvantitatiivset infot ligandi hulga kohta lahuses. Võimaldab määrata ainete hulka sõltumata nende keemilistest omadustest ja nähtavusest
Sellist lähenemist on kasutatud keskmise pikkusega rasvhapete(C8-C12) tuvastamiseks lahusest. Kasutati [[ G-valguga seotud retseptor]]it (GPCR), mis pärinevad imetaja rakkudest ja on viidud pärmi rakku. Võimaldab tuvastada rasvhappe hulka läbi flourestsentsi. Sellise süsteemi tööks on vajalik, et tuvastatav aine oleks lahuses mitte raku enda sees. <ref> {{cite journal | URL=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/sb500365m | title=GPCR-Based Chemical Biosensors for Medium-Chain Fatty Acids | author=K. Mukherjee, S. Bhattacharyya, P. Peralta-Yahya | doi=10.1021/sb500365m | year=2015 }} </ref>
==== Lülitid ====
Peamine viis allosteeria rakendamiseks sünteetilises bioloogias on lülitite loomine, mis kindla sisendi puhul annavad kindla väljundi. Näiteks Ostermeier lõi TEM1 β-laktamaasi, mille aktiivsus on reguleeritud maltoosi olemasolu poolt. <ref> {{cite journal | URL=http://www.pnas.org/content/102/32/11224 | title=Directed evolution of protein switches and their application to the creation of ligand-binding proteins | author=G. Guntas, T. J. Mansell, J. Ryoun Kim, M. Ostermeier | doi=10.1073/pnas.0502673102 | year=2005 }} </ref> Selline süsteem võimaldab kindla signaali juuresolekul saada kindlat väljundit ehk siis ensüümi aktiivsust.
==Välislingid==
*[http://www.rsc.org/Publishing/Journals/cb/Volume/2009/3/sorting_perturbed_proteins.asp Instant insight] tutvustab valkude allosteeria mehhanismide klassifikatsiooni [[Royal Society of Chemistry]] poolt
==Viited==
{{reflist|2}}
[[Kategooria:Valgud]]
| |||