Karbapeneemid: erinevus redaktsioonide vahel

Eemaldatud sisu Lisatud sisu
Khyd (arutelu | kaastöö)
Resümee puudub
PResümee puudub
1. rida:
{{Koolitöö|14. novembril 2011|kool=TÜ loodus- ja tehnoloogiateaduskond}}
[[File:Carbapenems structure.svg|thumb|200px|Karbapeneemi struktuur]]
[[ImagePilt: Thienamycin.png|thumbpisi|[[Tienamütsiin]]i struktuur]]
 
'''Karbapeneemid''' on [[beetalaktaam]]-[[antibiootikum]]id, mis on aktiivsed nii grampositiivsete kui gramnegatiivsete [[organism]]ide suhtes. Karbapeneemid on üha enam kasutusel [[infektsioon]]ide ravimisel kriitiliselt haigete [[patsient]]ide puhul. Neid rakendatakse iseseisvalt või [[aminoglükosiid]]ide ja [[vankomütsiin]]i kaasabil. Karbapeneemid on stabiilsed laia toimespektriga antibiootikumid, mis on aktiivsed ka monoravina. <ref name="okereke">{{cite journal |author=Okereke, C. S. |title= Advances in the use of carbapenem antibiotics in the management of serious bacterial infections in special patient populations. I: Safety and efficacy in children and elderly patients |journal= Current Therapeutic Research |volume= 61 |issue= 5|pages= lk. 289-320 |year=2000 |month=May |pmid= |doi= 10.1016/S0011-393X(00)80020-X }}</ref>
 
Karbapeneem-antibiootikumid on [[tienamütsiin]]i derivaadid, mis saadakse [[peneem]]i ([[penitsilliin]]i ja [[tsefalosporiin]]i struktuuride hübriid) [[molekul]]i struktuuri modifitseerimisel: [[väävel]] positsioonis 1 on asendatud [[süsinik]]uga ning viie-[[aatom]]ilises tsüklis on 2. ja 3. süsiniku vahel [[kaksikside]]. <ref name="okereke"/>
 
Karbapeneemid omavad eeliseid teiste ravimite ees: aminoglükosiidide puhul on probleeme [[toksilisus]]ega, nii aminoglükosiididel kui [[monobaktaam]]idel on kitsas toimespekter gramnegatiivsete organismide suhtes, penitsilliinid on ebastabiilsed, vajades [[inhibiitor]]it, mis kaitseks neid [[bakter|bakteriaalsete]] hüdrolüütiliste [[ensüüm]]ide toime eest. <ref name="okereke"/>
 
 
== Toimemehhanism ==
Karbapeneemide toimemehhanism on sarnane penitsilliinide omale. Karbapeneemid põhjustavad bakterite lüüsi, kuna inhibeerivad bakteriaalse peptidoglütsaan rakuseina sünteesi, seostudes penitsilliini siduvate [[valgud|valkudega]]. Bakterite [[rakk|raku]] lüüsi ning rakuseina lagunemise käigus indutseerivad karbapeneemid [[endotoksiin]]ide vabanemist. Erinevalt teistest beetalaktaam ühenditest vabaneb karbapeneemide antibakteriaalse toime käigus minimaalne kogus bakteriaalset endotoksiini s.o. mürki, mis mõnedel kriitiliselt haigetel patsientidel põhjustab septilise [[šokk|šoki]]. Endotoksiin mängib olulist rolli septilise šoki [[patogenees]]is gramnegatiivsete bakteriaalsete infektsioonide korral. Septiline šokk ja endotokseemia võivad esineda gramnegatiivsete infektsioonide ravil antibiootikumidega, seejuures antibiootikumid suurendavad endotoksiinide vabanemist, mis võib omakorda olla seotud halveneva kliinilise seisundiga. Bakteriaalse endotoksiini vabanemise minimaalse indutseerimise seisukohalt on karbapeneemid kliinilises kasutuses väga sobivad. <ref name="okereke"/>
 
== Näited ==
{|
31. rida:
=== Ravimid ja [[kesknärvisüsteem]] ===
Karbapeneemid on soovitatud doosides kasutamisel võrdlemisi ohutud. Antud ravimite rakendamist piirab aga jätkuvalt beetalaktaam-antibiootikumide ning kitsamalt karbapeneemide (eriti imipeneemi) teraapias esinev [[krambid|krampide]] tekke oht. Antimikrobiaalses ravis võib enamiku antibiootikumide korral doosi tõstmine tuua kaasa ravimi suurenenud efektiivsuse. Imipeneemi/tsilastatiini uurimisel leiti aga tugev seos ülemäärase doosi ja krampide esinemise sageduse vahel. Uuemate ravimite meropeneemi ja ER-35786 korral on väiksem soodumus krampide tekkeks, nagu ilmnes loomkatsetest pentüleentetrasooliga. Teised karbapeneemidest põhjustatud mürgistused, mida loomkatsetes täheldati, on vere [[düskraasia]], ülitundlikkuse reaktsioonid ja kardiovaskulaarsed hälbed. <ref name="okereke"/>
 
=== Raviminteraktsioonid ===
Olulist [[raviminteraktsioon]]i on täheldatud mitme karbapeneem-antibiootikumi (meropeneem, panipeneem, imipeneem) ja [[valproehape|valproehappe]] vahel. <ref name="matthews">{{cite journal |author=Matthews, S. J., Lancaster, J. W. |title= Doripenem monohydrate, a broad-spectrum carbapenem antibiotic |journal= Clinical Therapeutics |volume= 31 |issue= 1|pages= lk. 42-63 |year=2009 |month=January |pmid= |doi= 10.1016/j.clinthera.2009.01.013}}</ref> Valproehape on levinud ravim nii ravim-indutseeritud, kui muudel põhjustel tekkinud krambihoogude korral. <ref name="okereke"/> Rakendades antud antibiootikumide klassi ravimeid patsientidele, kellele manustatakse samaaegselt valproehapet, langevad valproehappe seerumi [[kontsentratsioon]]id allapoole ravikontsentratsioone. Karbapeneem-antibiootikumi ja valproehappe samaaegsel kasutamisel võib seega kaduda kontroll krambihoogude esinemise üle. Karbapeneem-antibiootikumi tarvitamise katkestamisel taastuvad manustatud valproehappe kontsentratsioonid organismis endisele tasemele. <ref name="matthews"/>
 
=== Resistentsus ===
Globaalselt esile tõusnud [[resistentsus antibiootikumidele]] on kannustatud laiaspektriliste antibiootikumide ulatuslikust kasutamisest, mis tekitab pideva selektiivse surve bakteritele. Samuti mängib rolli puudulik infektsioonide kontrolli all hoidmine, võimaldades nii patsientidevahelist edasikandumist ning resistentsete patogeenide säilimist [[keskkond (ökoloogia)|keskkonnas]]. Võrreldes infektsioonidega, mida põhjustavad tundlikud vormid, kaasneb resistentsete organismide puhul suurem haigestumus ja [[suremus]], pikem haiglaravi ning suuremad kulud. <ref name="masterton">{{cite journal |author=Masterton, R. G. |title= The new treatment paradigm and the role of carbapenems |journal= International Journal of Antimicrobial Agents |volume= 33 |issue= 2|pages= lk. 105.e1-105.e8 |year=2009 |month=February |pmid= |doi= 10.1016/j.ijantimicag.2008.07.023}}</ref>
 
Bakteritel tekib antibiootikumide suhtes resistentsus kas geneetilise [[mutatsioon]]i tagajärjel või teistelt bakteritelt resistentse geenide omandamisel. Bakteriaalse resistentsuse kiire areng ja levik on muutmas pea kõik beetalaktaam-antibiootikumid iganenuks. Bakteriaalse resistentsuse peamine põhjus beetalaktaam- antibiootikumide suhtes on [[beetalaktamaas]]id. Bakterid võivad hakata beetalaktamaasi sünteesima antibiootikumide pideval esinemisel organismis. <ref>{{cite journal |authorname= "Hakimelahi, G. H., Moosavi-Movahedia, A. A., Sabourya, A. A., Osetrovb, V., Khodarahmic, G. A., Shiad, K.-S. |title= The Carbapenem-based prodrugs. Design, synthesis, and biological evaluation of carbapenems |journal= European Journal of Medicinal Chemistry |volume= 40 |issue= 4|pages= lk. 339-349 |year=2005 |month=April |pmid= |doi= 10.1016/j.ejmech.2004.11.002}}<"/ref>
 
Probleemi ületamiseks on erinevaid strateegiaid. Üks lähenemine hõlmab beetalaktaam-antibiootikumi kontsentratsiooni suurendamist, arendades välja bakteriaalsetele ensüümidele toimivad klassikalised inhibiitorid, mida koos antibiootikumidega kasutada. Teine lahendus põhineb tõhusamate laiaspektriliste ühendite väljatöötamisel kasutamiseks monoravis. Sedasi on välja töötatud mitmeid generatsioone penitsilliine. Need ühendid hõlmavad [[tsefaam]]e ([[tsefalosporiin]]id) ja tienamütsiin (karbapeneem) antibiootikume, mis kõik põhinevad peneemi molekuli modifikatsioonidel. <ref name="okereke"/>
 
Karbapeneemid on stabiilsed mitmete beetalaktamaaside suhtes, kuid on jätkuvalt labiilsed metallo-beetalaktamaaside toimele. Metallo-beetalaktamaasid kujutavad märkimisväärset ohtu beetalaktaamidel põhinevale ravile, olles viimase kümnendi vältel muutunud vastavalt epideemiliseks või endeemiliseks Kaug-Idas, Euroopas ja Lõuna-Ameerikas. <ref>{{cite journal |authorname= "Jones, R. N., Sadera, H. S., Fritsche, T. R. |title= Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various β-lactamase resistance mechanisms |journal= Diagnostic Microbiology and Infectious Disease |volume= 52 |issue= 1|pages= lk. 71-74 |year=2005 |month=May |pmid= |doi= 10.1016"/j.diagmicrobio.2004.12.008}}</ref>
 
== Kasutamise tõhustamine ==
Antimikroobse resistentsuse kasvav sagedus on vähendamas raskete infektsioonide raviks sobivate antibiootikumide arvu. Kuna viimase kahekümne aasta jooksul on välja töötatud vaid mõned uued toimeained, on oluline olemasolevaid antibiootikume võimalikult efektiivselt kasutada, maksimaliseerides kliinilist potentsiaali, samas minimiseerides resistentsuse väljakujunemise kiirust. Tähtsamad võtted säilitamaks sel moel karbapeneemide tõhusust on farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste põhimõtete rakendamine, doseerimisrežiimi kohandamine või antibiootikumide rotatsiooni kasutamine.<ref name="masterton">{{cite journal |author=Masterton, R. G. |title= The new treatment paradigm and the role of carbapenems |journal= International Journal of Antimicrobial Agents |volume= 33 |issue= 2|pages= lk. 105.e1-105.e8 |year=2009 |month=February |pmid= |doi= 10.1016/j.ijantimicag.2008.07.023}}</ref>
 
=== Farmakokineetilised/farmakodünaamilised põhimõtted ===
[[Farmakokineetika|Farmakokineetiliste]] põhimõtete asjakohane rakendamine antimikrobiaalsel doseerimisel võimaldab optimeerida antimikrobiaalse mõjustamise aega, parandada kliinilisi ja [[mikrobioloogia|mikrobioloogilisi]] tulemusi ja aeglustada antimikrobiaalse resistentsuse teket. Ideaalne antibiootikumi doseerimise strateegia tähendaks ravimdoosi, mis on piisav, et tagada suur tõenäosus bakterorganismi surmamiseks, kuid samas mürgistuse oht patsiendile oleks minimaalne. Optimaalne doseerimine vähendab ühtlasi tõenäosust, et raviva toimeaine selektiivse surve mõjul domineerib bakterpopulatsioonis resistente kloon. <ref name="masterton"/>
 
=== Doseerimisstrateegiad ===
Antibakteriaalsed toimeained varieeruvad suuresti antimikrobiaalse toime aja poolest ning need erinevused farmakodünaamilises aktiivsuses on abiks optimaalse doseerimisrežiimi määramisel. Karbapeneeme iseloomustatakse kui kontsentratsiooni- või aja-sõltuvuslikke antibiootikume, samas on üldiselt tunnustatud, et nende aktiivsus tuleneb esmatähtsana antibiootikumi kontsentratsiooni püsimisest üle minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni pikema aja jooksul. <ref name="masterton"/>
 
Ravimi mõju saab maksimaliseerida suurendades doosi, tõstes manustamise sagedust või pikendades [[infuseerimine|infuseerimise]] kestust. Farmakokineetilised ja farmakodünaamilised teadustööd on uurinud uusi doseerimisrežiime ning ehkki need ei ole karbapeneemide jaoks veel litsentseeritud, näib nende rakendamine paljulubav. <ref name="masterton"/>
 
Ravimi mõju saab maksimaliseerida suurendades doosi, tõstes manustamise sagedust või pikendades [[infuseerimine|infuseerimise]] kestust. Farmakokineetilised ja farmakodünaamilised teadustööd on uurinud uusi doseerimisrežiime ning ehkki need ei ole karbapeneemide jaoks veel litsentseeritud, näib nende rakendamine paljulubav. <ref name="masterton"/>
=== Antibiootikumide rotatsioon ===
Antibiootikumide rotatsiooni on pakutud ühe moodusena resistentsuse vähendamiseks. See lähenemine põhineb [[hüpotees]]il, et määratud ajaperioodi vältel antibiootikumi või antibiootikumide klassi kasutamise katkestamine piirab antibiootilist survet kui stiimulit antibiootilise resistentsuse tekkeks. <ref name="masterton"/>
 
==Viited==
{{viited|allikad=
{{reflist}}
<ref name="okereke">{{cite journal |author=Okereke, C. S. |title= Advances in the use of carbapenem antibiotics in the management of serious bacterial infections in special patient populations. I: Safety and efficacy in children and elderly patients |journal= Current Therapeutic Research |volume= 61 |issue= 5|pages= lk. 289-320 |year=2000 |month=May |pmid= |doi= 10.1016/S0011-393X(00)80020-X }}</ref>
<ref name="matthews">{{cite journal |author=Matthews, S. J., Lancaster, J. W. |title= Doripenem monohydrate, a broad-spectrum carbapenem antibiotic |journal= Clinical Therapeutics |volume= 31 |issue= 1|pages= lk. 42-63 |year=2009 |month=January |pmid= |doi= 10.1016/j.clinthera.2009.01.013}}</ref>
<ref name="masterton">{{cite journal |author=Masterton, R. G. |title= The new treatment paradigm and the role of carbapenems |journal= International Journal of Antimicrobial Agents |volume= 33 |issue= 2|pages= lk. 105.e1-105.e8 |year=2009 |month=February |pmid= |doi= 10.1016/j.ijantimicag.2008.07.023}}</ref>
<ref name="Hakimelahi">{{cite journal |author= Hakimelahi, G. H., Moosavi-Movahedia, A. A., Sabourya, A. A., Osetrovb, V., Khodarahmic, G. A., Shiad, K.-S. |title= The Carbapenem-based prodrugs. Design, synthesis, and biological evaluation of carbapenems |journal= European Journal of Medicinal Chemistry |volume= 40 |issue= 4|pages= lk. 339-349 |year=2005 |month=April |pmid= |doi= 10.1016/j.ejmech.2004.11.002}}</ref>
<ref name="Jones">{{cite journal |author= Jones, R. N., Sadera, H. S., Fritsche, T. R. |title= Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various β-lactamase resistance mechanisms |journal= Diagnostic Microbiology and Infectious Disease |volume= 52 |issue= 1|pages= lk. 71-74 |year=2005 |month=May |pmid= |doi= 10.1016/j.diagmicrobio.2004.12.008}}</ref>
 
}}
 
[[ar:الكاربابينيمات]]