1920ndal aastal, Horney võttis vastu tüükohatöökoha Psühhoanalüütilises institutsioonis Berliinis, kus ta andis mitmeid aastaid õpilastele loenguid. Ta õpetas samal ajal ka The New School`is New Yorgis. Karl Abraham, Sigmund freudi korrespondent, pidas Karen Horney`t väga andekaks analüütikuks ning psühhoanalüüsi õpetajaks. 1923ndal aastal muutus Oskar Horney firma maksejõuetuks ning peagi peale seda arenes Oskaril välja ajukelmepõletik. Oskar oli pidevalt kibestunud, morn ja vaidlushimuline. 1923ndal suri Kareni vend kopsuarteri infektsiooni. Need mõlemad sündmused mõjutasid Kareni vaimset tervist. Ta langes depressiooni ning ta ujus puhkuse ajal merele ning mõtles enesetapu sooritamisele, kuid ei teinud seda. 1926ndal aastal, Karen ja tema kolm tütart kolisid Oskari majja. Neli aastat hiljem nad immigreerusid Ameerikasse, Brooklyni. Just seal sai Karen sõpradeks akadeemikute Erich Fromm`i ja Harry Stack Sullivaniga.
Tema esimeseks karjääriks Ameerikas sai Psühhoanalüüsi Instituudi direktori kohta Chicagos. Elades Brooklynis, Horney arendas eelnevaid teadmisi ja teooriaid neuroosi ja isiksuse kohta, mis põhinesid psühhoteriaapia alal töötades saadud kogemustele. 1937ndal aastal avaldas raamatu "The Neurotic Personality of Our Time", millel kujunes väga lai lugejaskond. 1941seks aastaks, Horney oli dekaan Ameerika psühhoanalüütilises Instituudis. See oli instituut, mis treenis neid, kes olid huvitatud Horney enda organisatsioonist (The Association for the Advancement of Psychoanalysis).
